復(fù)方單硝酸異山梨酯雙層緩釋片的研制.pdf

1、5-單硝酸異山梨酯是預(yù)防和治療心絞痛、心肌梗塞最常用的藥物之一，由于其起效快、作用強(qiáng)、療效確切的特點(diǎn)，在臨床上被廣泛使用。大量研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)其與阿司匹林合用時(shí)，具有協(xié)同作用并可以減少副作用的發(fā)生。
　　 本文以國(guó)外上市的復(fù)方雙層片制劑Imazin XL@為參照，進(jìn)行了含5-單硝酸異山梨酯和阿司匹林的雙層片制劑的研究開發(fā)工作。本品由兩層組成，一層為阿司匹林常釋層，另一層為單硝酸異山梨酯緩釋層。在阿司匹林層處方工藝篩選中，以溶出度為指

2、標(biāo)，考察了崩解劑用量和加入方式對(duì)雙層片常釋層中溶出的影響，當(dāng)崩解劑DISINT采用2.5％內(nèi)加和2.5％外加時(shí)，阿司匹林溶出度與對(duì)照制劑基本一致。在單硝酸異山梨酯緩釋層處方工藝篩選中，以釋放度為指標(biāo)，分別考察了緩釋材料種類和用量、粘合劑種類和用量，片劑硬度等因素對(duì)釋放度的影響，并選擇EXP2、EXP3輔料用量以及粘合劑ETHO濃度作為因素進(jìn)行了正交試驗(yàn)L9(34)優(yōu)化，優(yōu)化的處方為EXP2用量為80mg，EXP3用量為10mg，ETHO

3、濃度為15％。以篩選和優(yōu)化的處方工藝制備的雙層片經(jīng)體外溶出度和釋放度驗(yàn)證，結(jié)果批內(nèi)均一性好，批間差異小，并與對(duì)照制劑相似。
　　 本文在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中，建立了水楊酸的HPLC測(cè)定方法，線性范圍為2.528～25.275μg/ml，平均回收率為99.5％，日內(nèi)、日間精密度RSD分別為3.89％和3.10％；建立了無機(jī)硝酸鹽的HPLC測(cè)定方法，線性范圍為0.1245～6.225μg/ml，平均回收率為99.6％；建立了阿司匹林溶出度

4、的紫外測(cè)定方法，線性范圍為3.008～18.048μg/ ml，平均回收率為101.4％，阿司匹林體外溶出度采用轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速為100rpm，根據(jù)測(cè)定結(jié)果，可將限度定為30min溶出量不低于80％；在5-單硝酸異山梨酯釋放度研究中，考察了釋放介質(zhì)和轉(zhuǎn)速對(duì)釋放度的影響，結(jié)果選擇水作為介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100rpm；建立了阿司匹林含量測(cè)定方法，采用HPLC法，以咖啡因作為內(nèi)標(biāo)，線性范圍為30.16～90.48μg/ml，平均回收率為99.97％，日

5、內(nèi)、日間精密度RSD分別為1.36％和1.38％；建立了5-單硝酸異山梨酯的HPLC含量測(cè)定方法，線性范圍為12.102～84.714μg/ml，平均回收率為99.7％，日內(nèi)、日間精密度RSD分別為0.98X和1.04％。此外還對(duì)性狀、鑒別等進(jìn)行了研究，對(duì)生產(chǎn)的三批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果各項(xiàng)指標(biāo)均與國(guó)外對(duì)照片相似，產(chǎn)品質(zhì)量可控。進(jìn)行了本品的影響因素試驗(yàn)，結(jié)果表明，樣品對(duì)光、熱均較為穩(wěn)定，對(duì)高濕條件較為敏感.在RH92.5％條件下，阿司匹林含

6、量從101.10下降至95.3％，降解產(chǎn)物水楊酸從0.20％增加至1.53％，故樣品的包裝貯存條件應(yīng)為密封、置干燥處保存；本品在加速試驗(yàn)6個(gè)月內(nèi)及長(zhǎng)期試驗(yàn)24個(gè)月內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，有效期可定為兩年。建立了血漿中5-單硝酸異山梨酯的GC-ECD測(cè)定方法，血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾測(cè)定，線性范圍為2.72～696.5ng/ml，低、中、高濃度的日內(nèi)精密度RSD分別13.3％、14.3％和11.4％，日間精密度RSD分別為14.3％、13.4％和11.

7、7％，平均相對(duì)回收率分別為103.7％、105.9％和101.2％。低、中、高濃度的提取回收率分別為94.3％、92.4％和91.4％。在室溫下，5-單硝酸異山梨酯在血漿中24h內(nèi)穩(wěn)定，在-20℃條件下30d內(nèi)穩(wěn)定，血漿樣品經(jīng)三次凍融試驗(yàn)，藥物穩(wěn)定性好。研究了復(fù)方單硝酸異山梨酯雙層緩釋片與等劑量參比制劑單硝酸異山梨酯緩釋片在人體單劑量口服后的生物等效性，結(jié)果兩者5-單硝酸異山梨酯的吸收速度和吸收量無顯著性差異，具有生物等效性，相對(duì)生物利