含氮稠雜環(huán)化合物合成及抗腫瘤細(xì)胞活性研究.pdf

1、根據(jù)以DNA為靶點(diǎn)抗腫瘤藥物的作用機(jī)理，通過(guò)對(duì)天然產(chǎn)物呋喃香豆素、抗癌先導(dǎo)化合物amonafide和苊并吡咯雜環(huán)類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，本文設(shè)計(jì)、合成、表征了三系列以DNA為靶點(diǎn)的抗腫瘤化合物： 1.以具有良好DNA嵌入功能的光化治療試劑呋喃喹啉酮為母體，通過(guò)在其喹啉酮環(huán)氮原子上引入柔性側(cè)鏈，設(shè)計(jì)了一系列N-取代的角型呋喃喹啉酮衍生物。以間苯二胺為原料，經(jīng)佩希曼縮合、重氮化、水解、取代、環(huán)合、偶聯(lián)六步反應(yīng)合成了十二個(gè)目標(biāo)化合物(其

2、中十一個(gè)未見(jiàn)報(bào)導(dǎo))。體外抗腫瘤活性測(cè)試顯示，堿性氨基側(cè)鏈的引入有助于改善母體的抗腫瘤功效，其中活性最好的化合物1h(N-(2-dimethylamino-ethyl)-2-(4，8，9-trimethyl-2-oxo-2H-furo-[2,3-h]quinolin-1-yl)-acetamide)對(duì)P388和A549腫瘤細(xì)胞的IC50值分別為14.45μM和20.54μM，同樣測(cè)試條件下母體化合物的IC50值分別為>100μM和99.2

3、9μM。 2.為了即保留萘酰亞胺類抗癌先導(dǎo)amonafide的生物活性，又降低其副作用，設(shè)計(jì)了5-位脂肪氨基和5-位芳香基團(tuán)取代的萘酰亞胺衍生物。以1，8-萘酐為原料，經(jīng)溴化、胺化和偶聯(lián)三步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物。在最后一步反應(yīng)中，由于萘酰亞胺結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，導(dǎo)致其5-位用傳統(tǒng)的化學(xué)方法難以發(fā)生親核取代反應(yīng)。本論文首次應(yīng)用碘化亞銅/脯氨酸和四三苯基膦鈀催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，合成八個(gè)新的5-位脂肪氨基取代的amonafide類似物和

4、五個(gè)5-位芳香基團(tuán)取代的萘酰亞胺衍生物(四個(gè)未見(jiàn)報(bào)導(dǎo))。通過(guò)親核取代反應(yīng)得到了相應(yīng)的八個(gè)6-位脂肪氨基取代的萘酰亞胺衍生物。這些新的萘酰亞胺化合物中有八個(gè)對(duì)HeLa和P388D1腫瘤細(xì)胞顯示出優(yōu)于amonafide(IC50值分別為6.02μM和0.68μM)的體外抗腫瘤活性，對(duì)HeLa細(xì)胞3a(5-(dimethylamino-ethylamino)-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-benzo[de]-is

5、oquinoline-1，3(2H)-dione，IC50=0.69μM)、3b(5-(dimethylamino-propylamino)-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-benzo[de]isoquinoline-1，3(2H)-dione，IC50=0.71μM)、4b(6-(dimethylamino-propylamino)-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-benzo[d

6、e]isoquinoline-1，3(2H)-dione，IC50=0.64μM)；對(duì)P388D1細(xì)胞3b(IC50=0.23μM)、4b(IC50=0.23μM)。由于結(jié)構(gòu)中沒(méi)有伯胺基團(tuán)，可以避免類似amonafide的副作用。對(duì)比新合成的5-位氨基取代物和相對(duì)應(yīng)的6-位氨基取代物體外抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)6-位取代物的體外抗腫瘤活性普遍好于5-位取代物。這項(xiàng)研究不僅得到新的具有抗腫瘤活性的化合物，擴(kuò)大臨床藥物篩選范圍，而且豐富了萘酰亞胺類

7、抗腫瘤化合物構(gòu)效關(guān)系的研究。 3.設(shè)計(jì)、合成了新的苊并吡咯羧酸類衍生物。以苊醌為原料，經(jīng)KnoevenagelCondensation，環(huán)構(gòu)化、水解、芳香親核氫取代四步反應(yīng)合成九個(gè)目標(biāo)化合物(未見(jiàn)報(bào)導(dǎo))。其中5d(3-(3-dimethylamino-propylamino)-8-oxo-8H-acenaphtho[1，2-b]pyrrole-9-carboxylicacid)對(duì)HL-60細(xì)胞的IC50為13.1μM，5g(3-

8、Piperidin-8-oxo-8H-acenaphtho[1，2-b]-pyrrole-9-carboxylicacid)對(duì)HeLa、HL-60、HCT-8、A-3375和MCF-7細(xì)胞的IC50分別為20.6、20.5、24.4、18.4和14.5μM，具有較好的體外抗腫瘤活性。流勢(shì)細(xì)胞術(shù)法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)對(duì)HeLa細(xì)胞，化合物5d可以引起細(xì)胞周期阻滯于S期和誘導(dǎo)凋亡，同樣實(shí)驗(yàn)條件下5g誘導(dǎo)凋亡；光譜學(xué)方法和粘度測(cè)試顯示這兩個(gè)化合物以同樣的