放線菌04-4776活性代謝產(chǎn)物的分離純化、結(jié)構(gòu)鑒定及其抗動脈粥樣硬化相關(guān)活性與初步分子藥理學研究.pdf

1、冠心病等心血管疾病嚴重危害人類健康，而動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是其主要病理基礎(chǔ)[1]。雖然許多資料表明HDL的升高對降低膽固醇是有利的，但到目前為止仍沒有選擇性針對HDL的治療方法。1996年1月，ActonS等在Science上發(fā)表了“高密度脂蛋白受體(SR-BⅠ)的確認”一文，經(jīng)動物實驗證明了B族Ⅰ型清道夫受體(scavengerclassBtypeⅠ，SR-BⅠ)是高密度脂蛋白受體，能選擇性介導膽固醇酯

2、的吸收[2]。由于此受體在動物模型上表現(xiàn)出較好的抗AS作用，人們設(shè)想它也能在人類心血管疾病治療中發(fā)揮重要作用。因此，能升高SR-BⅠ基因表達的化合物很有可能成為有效治療動脈粥樣硬化性心血管疾病新型藥物的先導化合物。 利用本實驗室建立優(yōu)化的人高密度脂蛋白受體SR-BⅠ即CLA-1基因表達的上調(diào)劑篩選模型，對本實驗室微生物發(fā)酵液進行大規(guī)模高通量篩選，獲得陽性菌株放線菌04-4776。對4776大量發(fā)酵后，對發(fā)酵液進行了分離純化研究，

3、從中分離出兩個陽性化合物4776B和4776C，并對這兩個陽性化合物進行了結(jié)構(gòu)確證，經(jīng)文獻檢索，確證4776B為4’-甲氧基-3',5,7-三羥基異黃酮，為首次從微生物來源中獲得的已知化合物；4776C也為一已知化合物，結(jié)構(gòu)與文獻[3]報道的7-Deoxy-13-dihydrodaunomycinone的結(jié)構(gòu)相同。對這兩種化合物上調(diào)SR-BⅠ的作用進行了分子藥理學驗證，確定其在mRNA水平和蛋白水平均能有效上調(diào)SR-BⅠ。流式細胞儀分析