PPARγ和p27kip1、Skp2在肝細胞癌中的表達及臨床意義.pdf

1、目的：肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第六位最常見惡性腫瘤，易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移，預后差。在我國HCC近年來發(fā)病率和死亡率有增高的趨勢，已上升為惡性腫瘤的第二位。但目前手術(shù)、介入、射頻消融等治療方法的效果均不夠理想。因此，探討HCC發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制已成為研究熱點。
　　 過氧化物酶增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator-activatedrecepto

2、rs-gamma，PPARγ)是核激素受體超家族中的成員，在脂肪細胞形成、分化及胰島素敏感方面起到重要作用。研究表明PPARγ被其配體激活后可參與調(diào)節(jié)癌基因和抑癌基因的表達，并可誘導腫瘤細胞分化、抑制增殖、抑制血管生成、促進凋亡和抑制細胞周期的進程，但具體機制尚不清楚。p27kipl作為近年來新發(fā)現(xiàn)的負性細胞周期調(diào)節(jié)蛋白，與cyclin結(jié)合而發(fā)揮對cyclin-CDK的抑制作用，主要是抑制cyclin-CDK2和cyclinC-DK4等

3、激酶復合物的活性。研究表明cyclin-CDK2和cyclin-CDK4是細胞周期中催化細胞由G1期進入S期的關(guān)鍵酶，p27kipl通過抑制其活性實現(xiàn)對細胞周期調(diào)控功能，對細胞周期的主要作用在G1-S期，阻止細胞由G1期進展到S期。細胞S期激酶相關(guān)蛋白2(S-phase kinase associated protein2，Skp2)是F-box家族中的重要一員，Skp2能夠泛素化p27kipl，使其降解，腫瘤細胞G1-S期調(diào)控發(fā)生紊亂

4、。在多種腫瘤細胞中，在G1-S期轉(zhuǎn)變過程中，Skp2呈過度高表達，而p27kipl則低表達。
　　 我們前期實驗研究PPARγ激動劑——羅格列酮使肝癌SMMC-7721細胞的G0/G1期比例顯著升高，S期比例輕度降低，G2/M期明顯降低，使肝癌細胞停止于G0/G1期；同時羅格列酮對SMMC-7721細胞引起了顯著的細胞凋亡，并且呈時間依賴性和劑量依賴性。羅格列酮能時間及劑量依賴性降低Skp2蛋白及增加p27kipl蛋白的表達，表

5、明羅格列酮可能通過上調(diào)p27kipl和下調(diào)Skp2的表達改變細胞周期和誘導細胞凋亡。但在HCC組織中PPARγ和p27kipl、Skp2蛋白的表達情況未見報道。
　　 本研究通過檢測PPARγ和p27kipl、Skp2三種蛋白在HCC中的表達情況,探討PPARγ和p24kip1、Skp2蛋白在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用.
　　 方法：收集河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院病理證實的肝細胞癌組織標本57例和20例正常肝組織標本。所有病例術(shù)

6、后均進行隨訪，無失訪病例，隨訪截止時間為2011年1月1日。所有病例術(shù)前未經(jīng)過任何抗腫瘤治療。采用免疫組織化學方法檢測57例肝癌組織及20例正常肝組織中PPARγ、P27kipl及Skp2蛋白的表達，分析PPARγ、P27kipl及Skp2蛋白與肝癌臨床病理特征的關(guān)系以及三者表達之間的關(guān)系，結(jié)合隨訪資料探討PPARγ、P27kipl及Skp2蛋白在肝癌中表達的臨床意義。
　　 結(jié)果：
　　 1 PPARγ蛋白在肝癌組織中

7、的表達及與臨床病理特征的關(guān)系
　　 在肝細胞癌組織中，PPAR-γ蛋白的表達率為45.6％，顯著高于正常肝組織中的表達（P＜0.05）。在門靜脈癌栓組PPAR-γ蛋白的陽性表達率(85.7％)顯著高于無門靜脈癌栓組(P＜0.05);PPAR-γ蛋白的陽性表達率與肝細胞癌TNM分期有關(guān)，隨著分期升高，PPAR-γ蛋白陽性率逐漸增高(P＜0.01)。PPAR-γ蛋白表達與預后無關(guān)(x2=0.096，P=0.757)。
　　

8、2 p27kipl蛋白在肝癌組織中的表達及與臨床病理特征的關(guān)系
　　 免疫組織化學檢測顯示在肝細胞癌組織中，P27kipl蛋白陽性表達率為35.1％，表達水平明顯下調(diào)（P＜0.05）。在腫瘤直徑＞5cm組(16.7％)、單發(fā)腫瘤組(37.7％)的P27kipl蛋白陽性表達率較腫瘤直徑直徑≤5cm組(55.6％)、多發(fā)腫瘤組(70.7％)顯著降低(P＜0.05);P27kipl蛋白的陽性表達率與肝細胞癌TNM分期有關(guān)，隨著分期升高

9、，P27kipl蛋白陽性率逐漸降低(P＜0.01)。P27kipl蛋白陽性表達組的1、3、5年生存率與P27kipl蛋白陰性表達組的1、3、5年生存率比較；兩組間差異無統(tǒng)計學意義(x2=2.759，P0.097)。
　　 3 Skp2蛋白在肝癌組織中的表達及與臨床病理特征的關(guān)系
　　 在肝細胞癌組織中，Skp2蛋白的高表達率為50.9％，顯著高于正常肝組織中的表達（P＜0.05），Skp2蛋白在腫瘤直徑＞5cm組(70.

10、0％)、門靜脈癌栓組(100％)的表達率顯著升高(P＜0.01);Skp2蛋白的高表達率與肝細胞癌TNM分期有關(guān)，隨著分期升高，Skp2蛋白高表達率逐漸增高(P＜0.01)。Skp2蛋白低表達組的1、3、5年生存率顯著高于Skp2蛋白高表達組(x2=14.718，P=0.000)。
　　 4 肝細胞癌組織中PPARγ和p27kip1、Skp2蛋白表達之間的相關(guān)性
　　 統(tǒng)計學相關(guān)分析顯示：在肝細胞癌組織中，PPAR-γ蛋

11、白與Skp2、P27kipl蛋白表達無相關(guān)性（P＞0.05）；Skp2與P27kipl蛋白的表達呈顯著負相關(guān)(r=-0.307,P=0.020)。
　　 結(jié)論：
　　 1 在肝細胞癌組織中，PPAR-γ蛋白的陽性表達率和Skp2蛋白的高表達率明顯升高，P27kipl蛋白的陽性表達率明顯下調(diào)，并與肝細胞癌的惡性生物學行為密切相關(guān)。
　　 2 在肝細胞癌組織中，Skp2與P27kipl蛋白的表達呈顯著負相關(guān)。