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文檔簡介
1、目的:肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第六位最常見惡性腫瘤,易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移,預后差。在我國HCC近年來發(fā)病率和死亡率有增高的趨勢,已上升為惡性腫瘤的第二位。但目前手術(shù)、介入、射頻消融等治療方法的效果均不夠理想。因此,探討HCC發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制已成為研究熱點。
過氧化物酶增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator-activatedrecepto
2、rs-gamma,PPARγ)是核激素受體超家族中的成員,在脂肪細胞形成、分化及胰島素敏感方面起到重要作用。研究表明PPARγ被其配體激活后可參與調(diào)節(jié)癌基因和抑癌基因的表達,并可誘導腫瘤細胞分化、抑制增殖、抑制血管生成、促進凋亡和抑制細胞周期的進程,但具體機制尚不清楚。p27kipl作為近年來新發(fā)現(xiàn)的負性細胞周期調(diào)節(jié)蛋白,與cyclin結(jié)合而發(fā)揮對cyclin-CDK的抑制作用,主要是抑制cyclin-CDK2和cyclinC-DK4等
3、激酶復合物的活性。研究表明cyclin-CDK2和cyclin-CDK4是細胞周期中催化細胞由G1期進入S期的關(guān)鍵酶,p27kipl通過抑制其活性實現(xiàn)對細胞周期調(diào)控功能,對細胞周期的主要作用在G1-S期,阻止細胞由G1期進展到S期。細胞S期激酶相關(guān)蛋白2(S-phase kinase associated protein2,Skp2)是F-box家族中的重要一員,Skp2能夠泛素化p27kipl,使其降解,腫瘤細胞G1-S期調(diào)控發(fā)生紊亂
4、。在多種腫瘤細胞中,在G1-S期轉(zhuǎn)變過程中,Skp2呈過度高表達,而p27kipl則低表達。
我們前期實驗研究PPARγ激動劑——羅格列酮使肝癌SMMC-7721細胞的G0/G1期比例顯著升高,S期比例輕度降低,G2/M期明顯降低,使肝癌細胞停止于G0/G1期;同時羅格列酮對SMMC-7721細胞引起了顯著的細胞凋亡,并且呈時間依賴性和劑量依賴性。羅格列酮能時間及劑量依賴性降低Skp2蛋白及增加p27kipl蛋白的表達,表
5、明羅格列酮可能通過上調(diào)p27kipl和下調(diào)Skp2的表達改變細胞周期和誘導細胞凋亡。但在HCC組織中PPARγ和p27kipl、Skp2蛋白的表達情況未見報道。
本研究通過檢測PPARγ和p27kipl、Skp2三種蛋白在HCC中的表達情況,探討PPARγ和p24kip1、Skp2蛋白在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用.
方法:收集河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院病理證實的肝細胞癌組織標本57例和20例正常肝組織標本。所有病例術(shù)
6、后均進行隨訪,無失訪病例,隨訪截止時間為2011年1月1日。所有病例術(shù)前未經(jīng)過任何抗腫瘤治療。采用免疫組織化學方法檢測57例肝癌組織及20例正常肝組織中PPARγ、P27kipl及Skp2蛋白的表達,分析PPARγ、P27kipl及Skp2蛋白與肝癌臨床病理特征的關(guān)系以及三者表達之間的關(guān)系,結(jié)合隨訪資料探討PPARγ、P27kipl及Skp2蛋白在肝癌中表達的臨床意義。
結(jié)果:
1 PPARγ蛋白在肝癌組織中
7、的表達及與臨床病理特征的關(guān)系
在肝細胞癌組織中,PPAR-γ蛋白的表達率為45.6%,顯著高于正常肝組織中的表達(P<0.05)。在門靜脈癌栓組PPAR-γ蛋白的陽性表達率(85.7%)顯著高于無門靜脈癌栓組(P<0.05);PPAR-γ蛋白的陽性表達率與肝細胞癌TNM分期有關(guān),隨著分期升高,PPAR-γ蛋白陽性率逐漸增高(P<0.01)。PPAR-γ蛋白表達與預后無關(guān)(x2=0.096,P=0.757)。
8、2 p27kipl蛋白在肝癌組織中的表達及與臨床病理特征的關(guān)系
免疫組織化學檢測顯示在肝細胞癌組織中,P27kipl蛋白陽性表達率為35.1%,表達水平明顯下調(diào)(P<0.05)。在腫瘤直徑>5cm組(16.7%)、單發(fā)腫瘤組(37.7%)的P27kipl蛋白陽性表達率較腫瘤直徑直徑≤5cm組(55.6%)、多發(fā)腫瘤組(70.7%)顯著降低(P<0.05);P27kipl蛋白的陽性表達率與肝細胞癌TNM分期有關(guān),隨著分期升高
9、,P27kipl蛋白陽性率逐漸降低(P<0.01)。P27kipl蛋白陽性表達組的1、3、5年生存率與P27kipl蛋白陰性表達組的1、3、5年生存率比較;兩組間差異無統(tǒng)計學意義(x2=2.759,P0.097)。
3 Skp2蛋白在肝癌組織中的表達及與臨床病理特征的關(guān)系
在肝細胞癌組織中,Skp2蛋白的高表達率為50.9%,顯著高于正常肝組織中的表達(P<0.05),Skp2蛋白在腫瘤直徑>5cm組(70.
10、0%)、門靜脈癌栓組(100%)的表達率顯著升高(P<0.01);Skp2蛋白的高表達率與肝細胞癌TNM分期有關(guān),隨著分期升高,Skp2蛋白高表達率逐漸增高(P<0.01)。Skp2蛋白低表達組的1、3、5年生存率顯著高于Skp2蛋白高表達組(x2=14.718,P=0.000)。
4 肝細胞癌組織中PPARγ和p27kip1、Skp2蛋白表達之間的相關(guān)性
統(tǒng)計學相關(guān)分析顯示:在肝細胞癌組織中,PPAR-γ蛋
11、白與Skp2、P27kipl蛋白表達無相關(guān)性(P>0.05);Skp2與P27kipl蛋白的表達呈顯著負相關(guān)(r=-0.307,P=0.020)。
結(jié)論:
1 在肝細胞癌組織中,PPAR-γ蛋白的陽性表達率和Skp2蛋白的高表達率明顯升高,P27kipl蛋白的陽性表達率明顯下調(diào),并與肝細胞癌的惡性生物學行為密切相關(guān)。
2 在肝細胞癌組織中,Skp2與P27kipl蛋白的表達呈顯著負相關(guān)。
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