Foxg1與Reelin信號通路共同作用調(diào)控齒狀回發(fā)育.pdf

1、Foxgl是一個端腦特異性表達的轉(zhuǎn)錄因子，其在端腦有著持續(xù)而特異的表達，并被證實與神經(jīng)疾病Rett Syndrome之間存在密切的聯(lián)系。海馬齒狀回是端腦中神經(jīng)發(fā)生的重要區(qū)域，F(xiàn)oxgl在齒狀回發(fā)育早期直至成年都有著很強的表達，提示其在齒狀回發(fā)育過程中扮演著重要角色。然而，F(xiàn)oxgl傳統(tǒng)敲除小鼠胚胎致死，而海馬神經(jīng)發(fā)生的高峰期則在生后早期，因而Foxgl在生后齒狀回發(fā)育過程中所扮演的角色不得而知。我們通過條件性Foxgl敲除小鼠系與Fri

2、zzled9啟動子介導的可誘導cre小鼠系交配，于不同發(fā)育階段對Foxgl在海馬及齒狀回區(qū)域進行敲除，發(fā)現(xiàn)其對齒狀回在生后的發(fā)育至關(guān)重要，并可能與Reelin--另一個與生后齒狀回發(fā)育密切相關(guān)的分子存在相互作用。為了驗證這一假設，我們利用Foxgl條件性敲除工具鼠，reeler小鼠以及Foxgl與Reelin雙敲除小鼠，通過在體形態(tài)學觀察，體外細胞培養(yǎng)以及分子生物學手段，以期揭示兩個分子間可能的相互作用及其調(diào)控海馬齒狀回發(fā)育的機制。

3、r>　　我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxgl在生后齒狀回缺失導致次級放射狀膠質(zhì)支架發(fā)育異常，齒狀回顆粒細胞遷移紊亂以及前體細胞增殖能力下降，而這些表型可與reeler小鼠齒狀回中的表型相對應。同時，F(xiàn)oxgl在生前的海馬原基中缺失后并未嚴重影響原始顆粒細胞向齒狀回原基的遷移定位，但卻嚴重影響了隨后齒狀回前體細胞的重新定位以及其后的次級放射狀膠質(zhì)支架發(fā)育及顆粒細胞遷移，充分體現(xiàn)了Foxgl在生后齒狀回發(fā)育過程中所起到的關(guān)鍵作用。我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxgl很可能

4、作為Reelin基因的下游發(fā)揮作用，F(xiàn)oxgl與Reelin在齒狀回存在共定位，且Foxgl在reeler小鼠海馬及齒狀回中表達下調(diào)，體外成神經(jīng)球?qū)嶒炓嘧C實Foxgl在reeler前體細胞中過表達可以挽救其增殖能力下降的缺陷。同時，F(xiàn)oxgl缺失的齒狀回中Reelin轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，Reelin陽性細胞數(shù)目增多，提示Foxgl對于Reelin可能存在負反饋調(diào)控。最后，我們觀察到，F(xiàn)oxgl與Reelin共同表達水平減半可部分挽救Foxgl