鹽酸丁螺環(huán)酮注射微球的研究.pdf

1、鹽酸丁螺環(huán)酮是美國用于臨床的第一個新型抗焦慮藥物。國內(nèi)目前只有鹽酸丁螺環(huán)酮的普通片劑應(yīng)用于臨床，其肝臟效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度低(只有4％)，同時(shí)其療程之長和服藥次數(shù)之多，給患者帶來諸多不便，多數(shù)患者無法堅(jiān)持每天按時(shí)服藥，這就增加了患者家屬管理的難度；從藥代動力學(xué)角度考慮，該藥的半衰期短(2.63±0.48小時(shí))，頻繁給藥后血藥濃度起伏很大。這些缺點(diǎn)限制了它在臨床上的廣泛應(yīng)用。因此，有必要開發(fā)新型鹽酸丁螺環(huán)酮緩釋制劑，延長藥物的半衰期，提高其

2、生物利用度，具有重要的意義。
　　 本論文的目的是探討以乳酸/羥基乙酸共聚物(PLGA)為載體材料的鹽酸丁螺環(huán)酮微球的制備、形態(tài)特征及其體內(nèi)外釋藥特性。主要研究內(nèi)容及結(jié)果如下：
　　 1、采用復(fù)乳化-溶劑揮發(fā)法制備BUS-PLGA微球，紫外分光光度法測定其載藥量、包封率，考察了BUS-PLGA微球的制備條件對微球的粒徑大小及其分布、包封率和載藥量的影響，通過正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化了BUS-PLGA微球的處方和最佳工藝條件。優(yōu)化

3、工藝條件下制得的BUS-PLGA微球在顯微鏡下呈類球形實(shí)體粒子，平均粒徑為84.24±3.62μm，載藥量為(13.51±1.29)％，包封率為(67.32±1.07)％，有機(jī)溶劑殘留等均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。
　　 2、研究BUS-PLGA微球在37℃，pH7.4的磷酸鹽緩沖液中的釋藥特性。試驗(yàn)結(jié)果顯示，釋藥曲線符合擴(kuò)散-溶蝕模型：0=18.2t1/2+4.822t-0.025t2-0.0034t3(r=0.9973)。20天鹽酸

4、丁螺環(huán)酮從PLGA微球中釋放約占總量的89.93％，體外試驗(yàn)結(jié)果表明制得的鹽酸丁螺環(huán)酮有著良好的緩釋特征。同時(shí)，本文采用動態(tài)透析技術(shù)對BUS-PLGA微球體外加速釋放的影響因素考察，并利用響應(yīng)面分析法優(yōu)化得到用于體外加速釋放的最優(yōu)條件(溫度為48℃，有機(jī)溶劑濃度為14％，釋放介質(zhì)為pH4.62磷酸鹽緩沖液)，優(yōu)選的體外加速釋放與長期釋放相關(guān)性良好。
　　 3、選擇家兔進(jìn)行了鹽酸丁螺環(huán)酮微球的體內(nèi)釋藥研究，建立了鹽酸丁螺環(huán)酮微球體

5、內(nèi)的HPLC檢測法。血藥濃度的測定結(jié)果表明：微球在第一天有明顯的突釋效應(yīng)，第4天到第15天維持穩(wěn)定的血藥濃度，緩慢釋放，之后血藥濃度開始下降，該結(jié)果達(dá)到預(yù)期的目的。動力學(xué)計(jì)算結(jié)果為：AUC=150.1512(ng·d/mL)，MRT=8.87(d)。與體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性研究，結(jié)果表明：鹽酸丁螺環(huán)酮微球在家兔體內(nèi)釋放行為與長期體外釋放實(shí)驗(yàn)及優(yōu)化的體外加速釋放實(shí)驗(yàn)具有良好的相關(guān)性，因此可采用這兩種體外的釋放模式來快速準(zhǔn)確地模擬微球在