HZZ112在嚙齒動物體內的藥物動力學研究.pdf

1、HZZ112是一種研發(fā)的新型抗非小細胞肺癌的候選藥物。根據(jù)《化學藥物非臨床藥物動力學研究技術指導原則》要求，本課題重點研究了HZZ112及其活性代謝產(chǎn)物HZZ1005和HZZ1018在大鼠血漿中的藥物動力學、組織分布以及排泄情況;同時也考察了HZZ112在正常裸鼠和荷瘤裸鼠中的藥物動力學差異。通過對所獲取數(shù)據(jù)的科學而全面的分析與評價，得到藥物在動物體內的藥物動力學特點，包括藥物吸收、分布和消除的特點;經(jīng)尿、糞的排泄情況;藥物在體內蓄積的

2、程度及主要蓄積的器官或組織，為藥物的整體評價提供有價值的信息。本研究分為四個部分：
　　第一部分：HZZ112及其代謝物在大鼠血漿中的藥物動力學研究。
　　目的：研究大鼠單次尾靜脈注射給藥低、中、高三個劑量的HZZ112后，血漿中HZZ112及兩個主要活性代謝產(chǎn)物HZZ1005和HZZ1018的藥物動力學行為。
　　方法：建立測定大鼠血漿中HZZ112及代謝物的高效液相方法。大鼠尾靜脈注射不同劑量HZZ112后，測定不

3、同時間HZZ112及其代謝物的血漿藥物濃度，得到藥時曲線并計算藥動學參數(shù)。
　　結果：建立了大鼠血漿中HZZ112及代謝物HZZ1005和HZZ1018的HPLC測定方法。在考察的濃度范圍內，HZZ112及代謝物呈現(xiàn)良好的線性關系;HZZ112的方法回收率在90.5％～114.5％;批內和批間精密度RSD≤10.7％。HZZ1005的方法回收率在87.3％～106.9％;批內和批間精密度≤8.5％。HZZ1018的方法回收率在89

4、.2％～107.9％;批內和批間精密度≤6.6％。各項穩(wěn)定性均符合要求。應用DAS2.0軟件，采用統(tǒng)計矩法，對三種化合物進行藥物動力學參數(shù)擬合分析。按低、中、高劑量，HZZ112的AUC(0-t)依次為58.9±23.0，224.7±117.0,470.2±316.7 mg/L*h;t1/2為0.45,3.1,1.1 h;Cmax為111.9±14.0,116.4±69.2，259.3±130.3μg/mL。HZZ1005的AUC(0-

5、t)依次為0.736±0.44，1.02±0.16，2.13±1.13 mg/L*h; t1/2為2.0 h; Cmax為0.32±0.09，0.48±0.08，1.02±0.35μg/mL。HZZ1018的AUC(0-t)依次為0.109±0.027，0.356±0.14，0.66±0.19mg/L*h; t1/2為1.0，0.74，1.4 h;Cmax為0.18±0.03，0.55±0.19，0.61±0.26μg/mL。
　

6、　結論：大鼠靜脈注射給藥7，28和56 mg/kg HZZ112后，三種劑量下HZZ112及代謝物的Cmax和AUC(0-t)與劑量間呈良好的線性關系。HZZ1018和HZZ1005的AUC(0-t)都不足原型的10％。
　　第二部分：HZZ112及代謝物在大鼠中的組織分布研究。
　　目的：研究大鼠單次靜脈注射HZZ112后，其原型HZZ112及代謝產(chǎn)物在心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟、腦、肌肉、小腸、胃、胰腺、胸腺、脂肪、睪丸

7、或子宮、卵巢等組織中的分布情況。
　　方法：建立了大鼠組織中HZZ112及代謝物分析的HPLC方法。大鼠尾靜脈注射28 mg/kg HZZ112后，分別在0.167，2及5h時取出心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟、腦、肌肉、小腸、胃、胰腺、胸腺、脂肪、睪丸或子宮、卵巢組織，經(jīng)過組織樣品處理測定藥物濃度。
　　結果：大鼠尾靜注28 mg/kg HZZ1120.167 h和2h后，HZZ112主要分布在心臟、肝臟、脾臟、肺和脂肪組織中

8、，5h后主要分布在脾臟和脂肪;HZZ1018在0.167 h和2.0 h主要分布在肝臟、脾臟、腎臟、肺和胰腺中;HZZ1005在0.167 h和2.0 h主要分布在肝臟、脾臟和胰腺。
　　結論：HZZ112及其兩個代謝物廣泛分布在大鼠組織中，沒有明顯的藥物蓄積現(xiàn)象。
　　第三部分：HZZ112及其代謝物在大鼠尿液和糞便中的排泄研究。
　　目的：研究大鼠單次尾靜脈注射HZZ112后，HZZ112在尿液和糞便中的排泄情況。

9、
　　方法：建立大鼠尿液和糞便中HZZ112及代謝物分析的HPLC方法。通過比對大鼠靜脈給藥前后的尿液液相色譜圖及酸、酶解前后的色譜圖，考察尿液糞便中原型及可能的主要代謝物。應用本研究建立的HPLC定量分析方法，測定尿液和糞便中的原型和代謝物的濃度。根據(jù)濃度和尿液體積或糞便重量，計算尿液和糞便的累積排泄量。
　　結果：大鼠給藥后的尿液和糞便樣品中主要以HZZ112的兩種已知的活性代謝物存在，沒有發(fā)現(xiàn)原型藥物HZZ112。在尿

10、液樣品中，HZZ1005和HZZ1018在考察的濃度范圍內呈現(xiàn)良好線性關系。HZZ1005定量下限為0.11μg/mL(RSD≤7.3，n=5);提取回收率在90.4％～100.0％;方法回收率在86.5％～98.1％;批內和批間精密度≤9.5％。 HZZ1018定量下限為0.10μg/mL(RSD≤8.5％，n=5);提取回收率在89.9％～111.0％;方法回收率85.6％～107.4％;批內和批間精密度≤7.5％。糞便樣品中，HZ

11、Z1005定量下限為0.30μg/mL(RSD≤10.2);提取回收率在57.8％～77.6％;方法回收率在83.9％～101.7％;批內精密度≤7.1％。HZZ1018定量下限0.30μg/mL(RSD≤8.9);提取回收率在80.6％～97.0％;方法回收率在86.4％～106.5％;精密度≤8.4％。
　　結論：大鼠單次靜脈注射28 mg/kgHZZ112后，尿液和糞便中主要以兩種主要代謝物排泄。尿液和糞便的平均總排泄率為2

12、4.7±5.7％(n=6)。
　　第四部分：HZZ112及其代謝物在裸鼠中的研究。
　　目的：考察荷瘤裸鼠和正常裸鼠在給藥HZZ112后有無藥物動力學差異。
　　方法：建立測定裸鼠血漿和荷瘤裸鼠腫瘤組織中HZZ112及代謝物的HPLC方法。裸鼠靜注HZZ112后，測定不同時間段的血漿藥物濃度，得到藥時曲線并計算藥動學參數(shù)。測定荷瘤裸鼠腫瘤組織中HZZ112及代謝物濃度，考察藥物在組織中的含量。
　　結果：建立了裸