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1、第一部分:七氟烷后處理與延遲相遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理在心臟保護(hù)中鈣調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)差異
目的:
鈣調(diào)節(jié)蛋白——L型鈣通道(L-type Ca2+ channels,LTCCs)、蘭尼堿受體2(ryanodine receptor isoform2,RyR2)以及鈉鈣交換體1(Na+/Ca2+ exchanger isoform1,NCX1)被認(rèn)為心肌缺血再灌注損傷的重要保護(hù)機(jī)制。七氟烷后處理(sevofluranepostco
2、nditioning,SevoPoC)以及延遲相遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理(delayed remote ischemicpreconditioning,DRIPC)均可以減輕缺血再灌注損傷保護(hù)心臟。本研究利用離體大鼠心臟灌注模型探討三種鈣調(diào)節(jié)蛋白在SevoPoC和DRIPC中的表達(dá)。
方法:
血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定(平衡期)30min后,以缺血30min復(fù)灌60min建立缺血再灌注損傷模型,40只SD大鼠隨機(jī)分入以下4組,每組10只:
3、(1)時(shí)間對(duì)照組(Time control,TC):離體心臟恒流灌注充分氧合的KH液120min;(2)缺血再灌注組(Ischemia/reperfusion,I/RI):離體心臟恒流灌注充分氧合的KH液30min后,停止灌注30min,恢復(fù)灌注60min;(3)七氟烷后處理組(SevoPoC):離體心臟恒流灌注充分氧合的KH液30min后,停止灌注30min,在復(fù)灌即刻使用含3%的七氟烷持續(xù)灌注10min,然后使用氧合的KH液灌注50
4、min;(4)延遲相遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理組(DRIPC):在游離心臟前一天,SD大鼠麻醉(烏拉坦,1.5g/kg,腹腔注射)后在單側(cè)后肢以壓脈帶行四個(gè)周期的間斷缺血復(fù)流(4×5min/5min),肢端缺血經(jīng)過改良的脈搏氧監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行確認(rèn)。觀察SevoPoC(3% v/v)和DRIPC的效果。各實(shí)驗(yàn)組均持續(xù)監(jiān)測(cè)心率(heartrate,HR),左心室發(fā)展壓(left ventricular developed pressure,LVDP),最大L
5、VDP上升速率(+dp/dt)及最大LVDP下降速率(-dp/dt)。檢測(cè)心肌梗死面積和冠脈流出液肌鈣蛋白Ⅰ(Cardiac troponinⅠ,cTnⅠ)水平。分別用蛋白印跡法和RT-PCR檢測(cè)LTCCs,、RyR2以及NCX1的蛋白和轉(zhuǎn)錄水平。
結(jié)果:
SevoPoC和DRIPC均能明顯加快LVEDP,RPP和±dp/dt向基線水平恢復(fù)。與SevoPoC相比,DRIPC組的RPP下降更加明顯(P<0.05)。同時(shí)
6、,兩者可以降低心肌缺血再灌注損傷后肌鈣蛋白Ⅰ的釋放。相比于DRIPC,SevoPoC減少缺血再灌注損傷引起的心肌梗死面積效果更加顯著(16.50%±4.54%vs22.34%±4.02%,P<0.001)。SevoPoC,而不是DRIPC能夠更加明顯地抑制NCX1的激活(0.59±0.09,I/RI組vs0.32±0.16, SevoPoC組,P<0.01;vs0.57±0.14 DRIPC組,P>0.05)。 LTCCs以及RyR2的
7、表達(dá)在兩組間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
結(jié)論:
SevoPoC和DRIPC可以提供相似的心肌保護(hù)作用,表現(xiàn)在心功能恢復(fù)的增強(qiáng)、冠脈流出液cTnⅠ釋放以及心肌梗死面積的減少。然而,在鈣調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)方面,SevoPoC降低NCX1活性的效果更加顯著。
第二部分:七氟烷預(yù)處理與七氟烷后處理在心臟保護(hù)中鈣調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)差異以及對(duì)再灌注心律失常的影響
目的:
1.比較L型鈣通道(LTCCs)、蘭尼堿受體2
8、(RyR2)以及鈉鈣交換體1(NCX1)在七氟烷預(yù)處理與七氟烷后處理心臟保護(hù)作用中的異同;
2.觀察七氟烷預(yù)處理與七氟烷后處理對(duì)離體大鼠心肌再灌注心律失常的影響,并探索其相關(guān)機(jī)制;
方法:
在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定30min后,以缺血20 min復(fù)灌60min建立缺血再灌注損傷模型,50只SD大鼠隨機(jī)分入以下5組,每組10只:(1)時(shí)間對(duì)照組(Time control,TC):離體心臟恒流灌注充分氧合的KH液11o
9、min;(2)缺血/再灌注組(Ischemia/reperfusion,I/RI):離體心臟恒流灌注充分氧合的KH液30min,停止灌注20min,恢復(fù)灌流60min;(3)七氟烷預(yù)處理組(sevoflurane preconditioning,SevoPC):離體心臟恒流灌注充分氧合的KH液15min,使用含3%七氟烷飽和的KH液持續(xù)灌注15min,停止灌注20min,恢復(fù)灌流60min;(4)七氟烷后處理組(sevofluranep
10、ostconditioning,SevoPoC):離體心臟恒流灌注充分氧合的KH液30min,停止灌注20min,在復(fù)灌即刻使用含3%七氟烷飽和的KH液持續(xù)灌注15min,然后使用氧合的KH液灌注45min;(5)七氟烷聯(lián)合處理組(sevoflurane preconditioning+sevoflurane postconditioning,PCPo):離體心臟恒流灌注充分氧合的KH液15min,使用含3%七氟烷飽和的KH液持續(xù)灌注1
11、5min,停止灌注20min,在復(fù)灌即刻使用含3%七氟烷飽和的KH液持續(xù)灌注15min,然后使用氧合的KH液灌注45min。觀察SevoPC和SevoPoC的效果。各實(shí)驗(yàn)組均持續(xù)監(jiān)測(cè)心率(HR),左心室發(fā)展壓(LVDP),最大LVDP上升速率(+dp/dt)及最大LVDP下降速率(-dp/dt)。檢測(cè)心肌梗死面積和冠脈流出液肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)水平并監(jiān)測(cè)記錄再灌注心律失常。分別用蛋白印跡法和RT-PCR檢測(cè)LTCCs,、RyR2以及N
12、CX1的蛋白和轉(zhuǎn)錄水平。
結(jié)果:
1.與I/RI組相比,SevoPC組、SevoPoC組、PCPo組的離體心臟在再灌注30min及60min的LVDP、+dp/dt、-dp/dt以及HR均降低(P<0.05),LVEDP升高(P<0.05)。SevoPC和SevoPoC均能降低由I/RI造成的心肌梗死(17.92%±2.12%,SevoPC組;17.22%±2.30%,SevoPoC組;vs23.83%±2.07%,
13、 I/R組, P<0.05);相對(duì)于單獨(dú)運(yùn)用SevoPC和SevoPoC,聯(lián)合二者(PCPo)降低心肌梗死面積的效果更加明顯(P<0.001)。與TC組相比,I/RI組再灌注終點(diǎn)時(shí)cTnⅠ水平明顯升高(P<0.001)。SevoPC和SevoPoC均能減少cTnⅠ的釋放(P<0.001 vs I/RI組)。SevoPC和SevoPoC再灌注終點(diǎn)時(shí)cTnⅠ水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
2.與I/RI組相比,SevoPC
14、和SevoPoC能夠顯著減少VPB的個(gè)數(shù),縮短VT和VF的發(fā)作時(shí)程,降低VF的發(fā)生率,并且能夠降低再灌注心律失常評(píng)分。
3.在鈣調(diào)節(jié)蛋白方面,在SevoPC組,RyR2的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄水平顯著降低;在SevoPoC組,LTCCs,RyR2及NCX1的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄水平顯著降低,RyR2及NCX1在翻譯水平的表達(dá)顯著降低。
結(jié)論:
1.SevoPC及SevoPoC能夠改善MIRI后的心功能,兩者在改善改善MIRI后的
15、心功能方面并無明顯差異。SevoPC和SevoPoC均能降低心肌cTnⅠ的釋放,降低由I/RI造成的心肌梗死,相對(duì)于單獨(dú)運(yùn)用SevoPC和SevoPoC,聯(lián)合二者降低心肌梗死面積的效果更加明顯。
2.SevoPC及SevoPoC能改善離體大鼠心臟的再灌注心律失常發(fā)生。
3.SevoPC及SevoPoC對(duì)再灌注心律失常的作用可能與其對(duì)LTCCs,RyR2及NCX1的抑制有關(guān)。
4.在鈣調(diào)節(jié)蛋白方面,SevoP
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