假性甲狀旁腺功能減退癥的臨床與遺傳學(xué)研究.pdf

1、假性甲狀旁腺功能減退癥(PHP)是一組以PTH抵抗為特征的異質(zhì)性疾病,是由GNAS基因或其上游的分子異常所導(dǎo)致的。PHP包括PHP-1a和PHP-1b兩個(gè)亞型:PHP-1a是由GNAS基因的失活性突變所導(dǎo)致的,患者除了PTH抵抗外,還存在Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良癥(AHO)和其它多種激素抵抗；而PHP-1b是由GNAS基因上游的另外4個(gè)外顯子的甲基化異常所致,患者僅有PTH和TSH抵抗,不具備AHO。近年的研究在某些存在輕度AH

2、O的PHP患者中也檢測(cè)到了甲基化的異常,提示這兩種亞型之間存在一定程度的重疊。目前關(guān)于PHP的研究已在國(guó)際上多個(gè)中心開(kāi)展,而中國(guó)關(guān)于PHP的研究稀少,尤其缺乏分子生物學(xué)水平的研究數(shù)據(jù)。
　　 目的:探討中國(guó)人群中PHP患者的臨床與遺傳學(xué)特點(diǎn)。
　　 對(duì)象與方法:研究對(duì)象為北京協(xié)和醫(yī)院收治的77例假性甲旁減患者。本研究回顧性的對(duì)77例PHP患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析。使用結(jié)合重亞硫酸鹽修飾后限制性?xún)?nèi)切酶分析法對(duì)PHP患者的GN

3、AS基因上游的4個(gè)外顯子的甲基化狀態(tài)進(jìn)行分析,使用Long-range PCR和Multiplex PCR的方法對(duì)GNAS上游的STX16基因的大片段缺失進(jìn)行檢測(cè),使用直接測(cè)序的方法來(lái)檢測(cè)GNAS基因突變。
　　 結(jié)果:結(jié)合重亞硫酸鹽修飾后限制性?xún)?nèi)切酶分析法將77例患者分成了3組:17例PHP-1a型患者,不存在甲基化異常；13例PHP-1b家族型患者,僅存在1A外顯子的甲基化缺失；47例PHP-1b散發(fā)型患者,存在4個(gè)外顯子廣

4、泛的甲基化異常。13例AD-PHP1b患者中有9例患者檢測(cè)到了STX16基因3.0kb大片段缺失。17例PHP-1a患者中有6人檢測(cè)出了GNAS基因突變:1個(gè)復(fù)雜突變(c.314-316 delAAG,ins T),1個(gè)插入突變(c.352 insC),1個(gè)剪切位點(diǎn)突變(VS12+1G>T),1個(gè)無(wú)意突變(c.103C>T),1個(gè)缺失突變(c.565-568 delGACT),1個(gè)錯(cuò)義突變(c.1174G>A)。前3個(gè)突變是尚未報(bào)道的突

5、變,后3個(gè)是的已報(bào)道過(guò)的突變。3組患者的比較顯示,PHP-1b散發(fā)型和家族型均存在一定程度的AHO表型及甲狀腺功能低下,兩者在臨床表現(xiàn)、AHO表型與輔助檢查方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異別,而PHP-1a型患者較另2組患者起病年齡更早,具有更典型的AHO表型,更加嚴(yán)重的T5H抵抗。
　　 結(jié)論:本研究是目前中國(guó)人群中最大樣本量的關(guān)于PHP患者的臨床與遺傳學(xué)研究。研究結(jié)果顯示PHP-1a與PHP-1b患者在臨床表現(xiàn)上存在一定程度重疊性,但PHP