抗腫瘤氧化阿樸菲類衍生物的設(shè)計、合成及活性機(jī)制研究.pdf

1、生物堿(alkaloids)是一類具有廣泛生理活性的物質(zhì)，是許多藥用植物的有效成分之一。阿樸菲類生物堿是異喹啉類生物堿數(shù)目較多的一類，目前已發(fā)現(xiàn)500多個。然而，天然存在的阿樸菲類生物堿由于其活性不夠強(qiáng)、作用特異性低、藥代動力學(xué)性質(zhì)不理想或毒副作用大等缺點(diǎn)不能直接藥用，需要作進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造或修飾。為此，本論文選定氧化阿樸菲生物堿為母體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，并研究了所得衍生物的相關(guān)活性。 本論文的主要工作包括： 1.綜述了以嵌入

2、劑作為抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展。 2.綜述了拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的生物學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能，總結(jié)了作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的小分子配體的結(jié)構(gòu)特征。 3.以DNA為靶點(diǎn)，設(shè)計合成了15個新的氧化阿樸菲生物堿衍生物2a-h和3a-g。應(yīng)用熒光光譜和紫外光譜法研究了合成的衍生物與小牛胸腺DNA的相互作用，實驗結(jié)果表明合成的衍生物能有效嵌入DNA，其相互作用能力表現(xiàn)出單側(cè)鏈化合物(3a-3g)>雙側(cè)鏈化合物(2a-2h)>母體化合物(2-6)的規(guī)律

3、。 4.對所合成的衍生物進(jìn)行了抗腫瘤活性研究。結(jié)果表明衍生物均表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞毒性(腫瘤細(xì)胞毒性在1～30 μM范圍)，其細(xì)胞毒性與它們嵌入DNA的能力存在較好的相關(guān)性。此外，對化合物進(jìn)行了拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制活性及機(jī)制研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除母體化合物2-6有效地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的活性外(抑制能力比喜樹堿還強(qiáng)3～4倍)，其他帶側(cè)鏈的化合物均表現(xiàn)出較差的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制活性。研究結(jié)果表明，氧化阿樸菲類化合物作為DNA嵌入劑能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖