具有E雜環(huán)的甾體結(jié)構(gòu)的樺木酸結(jié)構(gòu)類似物的設(shè)計、合成及生物活性研究.pdf

1、樺木酸(betulinicacid)是美國北卡大學(xué)藥學(xué)院于上世紀九十年代末從桃金娘科植物中提取分離出的具有明顯的抗HIV-1活性(EC50=1.4μM,TI=13)的五環(huán)三萜類化合物,美國北卡大學(xué)藥學(xué)院在其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上對其3-位羥基進行不同酯結(jié)構(gòu)修飾和生物活性觀察,發(fā)現(xiàn)衍生物PA-457的抗HIV-1活性(EC50＜3.5×10-4μM,TI＞20000)顯著提高。而同時Mayaux等人對樺木酸C-28位側(cè)鏈進行結(jié)構(gòu)修飾合成了一系列酰胺衍

2、生物,其中IC9564對HIV-1抑制活性強,治療指數(shù)最佳(EC50=0.053μM,IC50＞10μM)。
　　 該兩類樺木酸衍生物既不是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑也不是蛋白酶抑制劑的作用機制。C-3側(cè)鏈修飾衍生物可以特異地擾亂CA前體(p25)裂解成成熟的CA(p24),使得裝配的病毒顆粒缺損、無感染能力,即在病毒生命周期較晚期阻斷HIV-1的復(fù)制;而C-28側(cè)鏈修飾衍生物通過靶向HIV-1囊膜糖蛋白來抑制HIV-1囊膜介導(dǎo)的膜融

3、合,即在病毒生命周期較早階段發(fā)揮抗病毒融合的活性。
　　 目前樺木酸的來源主要依賴于植物提取或半合成,規(guī)?；a(chǎn)的原料是目前需要解決的問題之一。
　　 本課題組在長期從事甾體及抗病毒(包括HIV-1)藥物研究中,首次發(fā)現(xiàn)一些簡單甾體化合物具有明顯的抑制HIV活性。因此本課題旨在以來源方便、易進行化學(xué)修飾的甾體骨架為母核,構(gòu)建與樺木酸類三萜化合物相似的五環(huán)結(jié)構(gòu),并在相應(yīng)活性位點(對應(yīng)于樺木酸骨架的C-3,C-4,C-20和

4、C-28)進行結(jié)構(gòu)修飾,研究甾體骨架化合物的抗HIV-1活性及其構(gòu)效關(guān)系。
　　 本文以表雄酮和去氫表雄酮為原料,利用它們D環(huán)的17-羰基,在其16-位引入甲?；蚴遣蒗＜柞セ?然后與不同的四種肼縮合,成功的在甾體上引入有羧酸酯基取代和無取代的吡唑E環(huán)。并在3-位引入樺木酸結(jié)構(gòu)中的藥效團3',3'-二甲基丁二酸酯結(jié)構(gòu),得到目標化合物。全文共合成化合物56個,其中41個未見文獻報道的新化合物,16個目標化合物。
　　 對本

5、論文合成的部分中間體和目標化合物送HIV生物活性測定,在所測化合物中,化合物20,21,30,38,在2.5μg/mL下具有較好的抗HIV活性。
　　 同時對本論文合成的一些化合物進行了血管內(nèi)皮生長因子的生物活性檢測,送檢的化合物均顯示了一定的生物活性,其中化合物20(EC50=0.024μM,TI=8.40),21(EC50=0.015μM,TI=5.64),31(EC50=0.208μM,TI=4.60)和37(EC50=0

6、.033μMTI=4.66)活性優(yōu)于陽性對照2-ME(EC50=0.50μM,TI=3.33)。
　　 本文在探索三條合成路線的合成研究工作中,發(fā)現(xiàn)了某些甾體骨架上遠位結(jié)構(gòu)差異對反應(yīng)化學(xué)行為產(chǎn)生顯著影響的現(xiàn)象,進行了初步的研究,在嘗試對在甾體的4-位引入二甲基的過程中發(fā)現(xiàn)了甾體D環(huán)取代基的不同對A環(huán)4-位二甲基化和3-位氧甲基化兩個反應(yīng)的選擇性有強烈的遠程影響。參照文獻在甾體4-位引入二甲基的條件,對7個帶有4-烯-3酮結(jié)構(gòu),D