新型甾體雜環(huán)衍生物的設(shè)計、合成及其抗腫瘤活性研究.pdf

1、作為藥物研發(fā)的熱門領(lǐng)域，甾體因其獨特的結(jié)構(gòu)和多取代位點從而被更多的藥物學(xué)家所關(guān)注，擴大甾體化合物的結(jié)構(gòu)多樣性以及探究其豐富的生物學(xué)活性越來越成為重中之重。結(jié)構(gòu)改造后的甾體化合物也不局限于原有的激素類活性，抗菌、抗腫瘤等更多潛在的藥效正在被發(fā)現(xiàn)利用。其中，甾體雜環(huán)化是甾體化學(xué)修飾的熱點，利用化學(xué)方法在甾體骨架結(jié)構(gòu)中引入雜環(huán)結(jié)構(gòu)可豐富甾體類化合物的種類，增加其結(jié)構(gòu)新穎性、復(fù)雜性和多樣性，同時亦賦予其新的生物學(xué)活性，為甾體新藥研發(fā)打下了基礎(chǔ)。

2、故本論文設(shè)計合成基于甾體的雜環(huán)化衍生物，并對合成的系列衍生物進行抗腫瘤、抗菌活性評價，主要包括以下幾個方面：
　?。?）利用廉價易得的的DHEA二腈基烯、靛紅、丙二腈、乙酸銨一鍋四組分法經(jīng)關(guān)鍵的索普-齊格勒反應(yīng)，自身環(huán)合異構(gòu)化高效制備了DHEA螺吲哚環(huán)己二烯衍生物Ⅱ-8a-m?；衔铫?8a和Ⅱ-8b對G+金黃色葡萄球菌和耐藥的MRSA菌均有良好的抑菌活性，最優(yōu)可達到 MIC50=2μM；化合物對 PC-3、Hela和EC-109

3、細胞都具有良好的抑制作用，尤其是Ⅱ-8a、Ⅱ-8b表現(xiàn)出相當(dāng)強的抑制效果，對PC-3活性是5-FU的4倍，Hela更是達到了8倍，且合成的所有化合物對GES-1的IC50>128μM，顯示出極好的選擇性；此外，化合物Ⅱ-8a可呈濃度依賴性的方式促進PC-3細胞的線粒體膜電位降低和誘導(dǎo)PC-3細胞凋亡，尤其是早期凋亡細胞且具有濃度依賴性特征。
　?。?）以 DHEA為原料，與乙酰乙酸乙酯通過酯交換得到化合物Ⅱ-11，然后化合物Ⅱ-1

4、1與芳香醛和脲（或硫脲）在甲磺酸催化下以一鍋多組分的Biginelli反應(yīng)構(gòu)建去氫表雄酮嘧啶類衍生物Ⅱ-14a-r?；衔铫?14a-r對肺癌A549的抑制活性是最好的，其中Ⅱ-14k的抑制程度可達到陽性對照5-FU的活性3倍（IC50=4.0μM,5-FU的IC50=12.0μM），Ⅱ-14l也是5-FU的兩倍強度，甲基、異丙基、異丁基烷基取代苯基的嘧啶衍生物也表現(xiàn)出強于5-FU的優(yōu)秀抑制活性。
　?。?）以DHEA與芳香醛發(fā)生

5、Claisen-Schmidt縮合而成的α,β–不飽和酮結(jié)構(gòu)，堿性條件下與活潑1,4-二硫-2,5-二醇發(fā)生分子內(nèi)Sulfa-Michael反應(yīng)和Aldol反應(yīng)，一步高效地構(gòu)建了一系列具有一個C-C鍵、一個C-S鍵和一個全碳季碳手性中心的去氫表雄酮D環(huán)螺噻吩類衍生物Ⅱ-19a-f。此系列化合物對EC-109、PC-3、Hela和F10B16都有較強的抑制活性，尤其PC-3和Hela的抑制效果都優(yōu)于5-FU，其中化合物Ⅱ-19a的IC50