基于雙親縮肽嵌段共聚物納米粒的制備及其在藥物緩控釋研究中的應(yīng)用.pdf

1、性能穩(wěn)定、結(jié)構(gòu)可調(diào)的雙親可生物降解嵌段共聚物能自組裝形成疏水核-親水殼的納米微球,因此其在藥物緩釋領(lǐng)域得到研究者的極大關(guān)注。本文以嗎啉-2,5-二酮衍生物為研究對(duì)象,采用開(kāi)環(huán)聚合(ROP)及原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)技術(shù)構(gòu)建一系列新型縮肽兩親嵌段共聚物,并對(duì)其進(jìn)行藥物緩控釋研究。主要成果概括如下:
　　1.在成功制備嗎啉-2,5-二酮衍生物即3(S)-甲基-嗎啉-2,5-二酮(MMD)、3(S)-正丁基-嗎啉-2,5-二酮(S

2、BMD)、3(S)-異丁基-嗎啉-2,5-二酮(IBMD)以及脂肪族聚酯聚對(duì)二氧環(huán)己酮PPDO(以備后期嵌段共聚物的表征)后,首先分別以MMD及SBMD為單體,結(jié)合PDO及聚乙二醇(PEG)采用ROP技術(shù)合成雙親三嵌段共聚物,即P(MMD-co-PDO)-b-PEG-b-P(MMD-co-PDO)(PMMD-PPDO-PEG)及P(SBMD-co-PDO)-b-PEG-b-P(SBMD-co-PDO)(PSBMD-PPDO-PEG)。通

3、過(guò)核磁共振氫譜碳譜(1HNMR,13CNMR),傅里葉紅外光譜(FT-IR),凝膠滲透光譜(GPC),差熱掃描熱力學(xué)(DSC)測(cè)試及熱重分析(TGA)等對(duì)以上雙親三嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)成功表征。
　　2.基于IBMD,PDO及PEG開(kāi)環(huán)聚合合成P(IBMD-co-PDO)-b-PEG-b-P(IBMD-co-PDO)(PIBMD-PPDO-PEG),將其與溴代異丁酰溴反應(yīng)合成大分子引發(fā)劑,然后與親水性的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAE

4、MA)通過(guò)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合即ATRP反應(yīng)構(gòu)建以聚縮肽為基礎(chǔ)的新型雙親五嵌段共聚物PDMAEMA-b-P(IBMD-co-PDO)-b-PEG-b-P(IBMD-co-PDO)-b-PDMAEMA(PDMAEMA-PIBMD-PPDO-PEG)。對(duì)以上雙親五嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行1HNMR,13CNMR,FT-IR,GPC,DSC及TGA表征。
　　3.分別以合成的雙親三嵌段共聚物PMMD-PPDO-PEG及PSBMD-PPDO-P

5、EG為載體,阿霉素(DOX)為模型藥物,采用乳化溶劑揮發(fā)擴(kuò)散法(O/W)制備空白及載藥微球(藥物DOX與嵌段共聚物之間通過(guò)氫鍵作用及疏水效應(yīng)結(jié)合)。對(duì)空白共聚物微球進(jìn)行體外降解實(shí)驗(yàn)分析,臨界膠束濃度CMC(芘熒光探針?lè)?及Zeta電位測(cè)試。實(shí)驗(yàn)研究表明兩種共聚物很容易在PBS內(nèi)形成均勻統(tǒng)一的納米微球,其共聚物微球的數(shù)均分子量(Mn)均隨降解時(shí)間的增加而逐漸減小?；贛MD的兩親三嵌段共聚物的CMC測(cè)試結(jié)果表明共聚物PMMD-PPDO-P

6、EG微球較穩(wěn)定,CMC值在0.41-0.66μg/mL之間并且其值基本隨進(jìn)料中PDO含量的升高而增大?；赟BMD的三嵌段共聚物微球的Zeta電位測(cè)試表明共聚物微球具有較好的穩(wěn)定性?？瞻准拜dDOX聚合物(PMMD-PDO-PEG及PSBMD-PPDO-PEG)微球的動(dòng)態(tài)光散射儀(DLS)與透射電鏡(TEM)測(cè)試結(jié)果表明,兩系列共聚物在PBS中自組裝形成的膠束粒子呈橢圓形單分布,顆粒分散較均勻,其平均粒徑分別為100和200nm。除此,兩

7、系列共聚物均具有良好的載藥量(LC),包封率(EE)及藥物緩釋行為。
　　4.制備雙親五嵌段ATRP共聚物納米微球,分別以布洛芬(IBU)及IBU-DOX組合作為模型藥物對(duì)共聚物微球的LC,EE及體外釋放行為進(jìn)行考察。測(cè)試結(jié)果均表明,載藥時(shí)隨模型藥物投入量的增加,聚合物L(fēng)C及EE相應(yīng)增加,但藥物(IBU,IBU-DOX)與共聚物投入質(zhì)量到達(dá)一定比例(即16/44,8-8/44)后LC及EE降低,載IBU的共聚物微球,其LC和EE稍

8、高于載IBU-DOX的共聚物微球。而且制備的聚合物微球LC和EE均與PBS濃度有關(guān)。同時(shí),本實(shí)驗(yàn)選取不同pH值(5.0,7.4)的PBS溶液作為釋放介質(zhì)進(jìn)一步考察載藥微球的體外釋放特征,結(jié)果表明載IBU-DOX的共聚物微球具有很好的pH響應(yīng)性,低pH下IBU-DOX釋放速度較快,可能由于PDMAEMA和DOX上氨基的質(zhì)子化以及微球核心的快速降解所致。此外實(shí)驗(yàn)結(jié)合DLS及TEM探究了該系列共聚物在PBS中自組裝情況、載藥聚合物微球的形態(tài)及