地氯雷他定衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抗組胺活性研究.pdf

1、過(guò)敏性疾病是一種人類常見(jiàn)病，其發(fā)病機(jī)制與人體內(nèi)的一種活性物質(zhì)—組胺有關(guān)。氯雷他定是治療過(guò)敏性疾病的一線藥物，是第二代三環(huán)類抗組胺藥物，其體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物地氯雷他定由于其抗過(guò)敏作用強(qiáng)，作用持久，無(wú)明顯的鎮(zhèn)靜及心臟毒副作用，有取代氯雷他定的趨勢(shì)。但是臨床發(fā)現(xiàn)，低濃度下，由于其對(duì)M膽堿的選擇性和H1受體相似，因此不可避免的會(huì)出現(xiàn)口干、眩暈、疲勞、頭痛等副作用。另外，高濃度下，對(duì)鉀通道也有阻斷作用。
　　本文目的是對(duì)地氯雷他定進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾

2、，以期獲得目標(biāo)化合物，從而進(jìn)行活性測(cè)試，篩選出抗組胺活性更好，毒副作用更小的抗過(guò)敏藥物。
　　首先，本文對(duì)合成地氯雷他定衍生物所需的重要中間體N-羥烷基-4-哌啶酮的合成進(jìn)行了研究。以氨基醇和丙烯酸甲酯為原料，經(jīng)Michael加成，Dieckmann環(huán)合，脫羧等反應(yīng)，合成了5個(gè)N-羥烷基-4-哌啶酮，收率在21.9％~45.6%之間。對(duì)環(huán)合過(guò)程中甲醇鈉的用量進(jìn)行了考察，得出n(二次加成產(chǎn)物):n(甲醇鈉)=1:1.6為最佳摩爾比。

3、對(duì)在合成N-羥己基-4-哌啶酮過(guò)程中出現(xiàn)的羥醛縮合副產(chǎn)和氯代副產(chǎn)進(jìn)行了分離，表征。
　　其次，以羥丙基取代的地氯雷他定為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)、合成了兩類地氯雷他定衍生物，分別為碳鏈增長(zhǎng)的羥烷基取代衍生物和根據(jù)電子等排原理合成的氟、氯、溴等鹵素取代衍生物。另外，以地氯雷他定為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)、合成了一系列環(huán)狀地氯雷他定衍生物，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確認(rèn)。
　　最后，對(duì)四種地氯雷他定衍生物進(jìn)行了抗組胺活性測(cè)試。測(cè)試結(jié)果表明，四種受試藥物均