具有近紅外光學(xué)性質(zhì)多肽聚合物的合成及其在藥物輸運(yùn)領(lǐng)域的應(yīng)用.pdf

1、聚氨基酸類聚合物由于其合成方法的簡(jiǎn)便以及經(jīng)濟(jì)性，近年來已被廣泛的用于制備生物材料，而可控開環(huán)聚合N-羧基-環(huán)內(nèi)酸酐(NCA)已經(jīng)成為合成多肽材料的最常用方法。由于支化聚合物的一系列特殊物理及化學(xué)性質(zhì)，論文第二部分我們以胱氨酸NCA(Cystine-NCA)以及谷氨酸NCA（Glu-NCA）為單體，合成了以聚乙二醇單甲醚為殼層，聚多肽為核的具有還原響應(yīng)性質(zhì)的核殼交聯(lián)星型聚合物。并將憎水藥吲哚美辛作為模型藥物，分別在還原敏感以及不敏感的情況

2、下進(jìn)行了體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)。由于雙硫鍵的還原敏感性此藥物載體在還原劑谷胱甘肽存在的情況下，表現(xiàn)出明顯的促進(jìn)釋放行為。
　　 由于花菁花染料特殊的光學(xué)性質(zhì)（激發(fā)和發(fā)射都為于體液干擾較小的近紅外區(qū)域）以及低毒性，因此近年來被廣泛的用于生物顯像領(lǐng)域。論文的第三部分我們合成了中環(huán)上炔基取代的七甲川花菁花染料。以含有疊氮基團(tuán)的聚乙二醇單甲醚(mPEG(N3，-OH))為引發(fā)劑引發(fā)L-Cystine-NCA聚合，我們同時(shí)制備出了同時(shí)含有雙硫鍵

3、交聯(lián)內(nèi)核和含疊氮官能團(tuán)的納米水凝膠。運(yùn)用點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)(Click chemistry)，進(jìn)一步合成了具有近紅外光學(xué)特性的熒光納米水凝膠(NIRF nanogel)。通過物理負(fù)載的方法，我們將抗癌藥物阿霉素包載進(jìn)了所制備的NIRF凝膠中，制各出了具有近紅外光學(xué)特性的藥物負(fù)載體系(NIRF DDS)。由于雙硫鍵對(duì)還原劑的敏感性，體外的釋放試驗(yàn)表明，在還原劑谷胱甘肽的存在下，NIRF藥物負(fù)載體系表現(xiàn)出還原促進(jìn)的藥物釋放行為。
　　 論

4、文的第四部分我們首先合成了中環(huán)為羧基基團(tuán)取代的七甲川花菁花染料（Cyanine-nBu-ac）。運(yùn)用開環(huán)共聚合的方法，以胺基封端的聚乙二醇單甲醚為引發(fā)劑(mPEG-NH2)，引發(fā)賴氨酸NCA(ZLLys-NCA)以及胱氨酸NCA(L-Cystine-NCA)聚合，得到了內(nèi)核交聯(lián)的納米凝膠。通過多肽耦合(Peptide coupling)的方法，我們將所合成的花菁花染料鍵合到了納米凝膠的內(nèi)核上，制備出了具有近紅外光學(xué)特性的納米凝膠。運(yùn)用物

5、理包載的方法，我們將抗癌藥物阿霉素負(fù)載進(jìn)了凝膠內(nèi)核。所得的藥物負(fù)載體系的體外釋放試驗(yàn)表明，在還原劑存在下，表現(xiàn)出促進(jìn)釋放的行為。運(yùn)用活體成像的方法，我們研究了所制備材料的體內(nèi)輸運(yùn)行為。結(jié)果表明材料可以成功的在腫瘤部位富集，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的診斷。激光共聚焦實(shí)驗(yàn)以及腫瘤的切片實(shí)驗(yàn)表明，此材料可以通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的體內(nèi)輸運(yùn)以及腫瘤的治療。
　　 論文的第五部分我們以端氨基的聚乙二醇單甲醚為大分子引發(fā)劑(mPEG-NH2)，

6、運(yùn)用順序開環(huán)聚合方法，合成了具有天門冬氨酸芐脂以及賴氨酸組分的三嵌段共聚物（mPEG-NH2-PZLLys-PAsp）。通過運(yùn)用鹽酸聯(lián)氨對(duì)天門冬氨酸芐脂部分進(jìn)行胺解，得到了側(cè)鏈含肼基的三嵌段共聚物。然后與阿霉素進(jìn)行縮水反應(yīng)，將阿霉素通過腙鍵鍵合在了大分子側(cè)鏈上，制備出了聚合物藥物體系(prodrug)。運(yùn)用第三章合成的中環(huán)為羧基的七甲川花菁花染料，通過多肽耦合反應(yīng)(peptide coupling reaction)，制備出了具有近紅外

7、光學(xué)特性的藥物負(fù)載體系(NIRF prodrug)。體外的藥物釋放實(shí)驗(yàn)表明，在模擬腫瘤細(xì)胞的微酸性條件下(pH=5.0)，所制備的NIRF prodrug表現(xiàn)出促進(jìn)釋放的行為。細(xì)胞內(nèi)吞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，所合成的NIRF prodrug在細(xì)胞內(nèi)藥物釋放最終接近完全，且所釋放的藥物全部進(jìn)入了細(xì)胞核內(nèi)。
　　 由于可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移自由基(RAFT)聚合在活性自由基聚合領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，第六章中我們采用開環(huán)聚合與RAFT聚合的方法制備出

8、了具有近紅外光學(xué)特性的三嵌段兩親聚合物，采用與第五章類似的肼解然后與阿霉素縮合的方法制備出了具有pH響應(yīng)特定的大分子藥物，之后在將近紅外探針引入分子，得到了具有近紅外光學(xué)特性的大分子藥物(NIRF Prodrug)，所得的NIRF prodrug在近紅外區(qū)具有強(qiáng)烈的熒光，且在酸性的外環(huán)境中表新出促進(jìn)的藥物釋放行為。
　　 本論文中，我們以合成可體內(nèi)跟蹤的藥物-聚合物體系(image-guided drug system deli