晶體結(jié)構(gòu)確定方法研究和斑蝥素類抗腫瘤藥物合成研究.pdf

1、斑蝥素是一種天然毒素，擁有強(qiáng)大的抗腫瘤特性，它的毒性可以抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)磷酸酶2A。然而，由于副作用限制了臨床應(yīng)用。為了更好的利用斑蝥素的抗腫瘤活性，人們致力于斑蝥素骨架的修飾，以便于減小對(duì)人體的副作用。近年來(lái)報(bào)道的斑蝥素的一系列衍生物，主要是對(duì)斑蝥素做了以下修飾：斑蝥酰亞胺類衍生物，修飾斑蝥素和去甲斑蝥素的酸酐部分，7—氧橋和酸酐部分的同時(shí)修飾，斑蝥素的多重修飾。其中，去甲斑蝥素同斑蝥素?fù)碛邢嗨频目鼓[瘤活性，而且對(duì)人體副作用較

2、低，深入研究其衍生物和類似物的藥用價(jià)值具有較強(qiáng)的理論研究意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
　　藥物的晶體結(jié)構(gòu)對(duì)研究其構(gòu)效關(guān)系具有重要意義。單晶 X-射線衍射(SXRD)是確定晶體結(jié)構(gòu)的主要方式，然而粉末 X-射線衍射(PXRD)由于對(duì)原料的要求較低（無(wú)須是完美的單晶態(tài)），已經(jīng)引起了人們的濃厚興趣。本文第一次通過(guò)密度泛函理論(DFT)和實(shí)驗(yàn)室 PXRD相結(jié)合的方法確定了本實(shí)驗(yàn)室新合成的一種復(fù)雜化合物（螺旋體配合物）的晶體結(jié)構(gòu)。這也為本課題的深層

3、次研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
　　本文的實(shí)驗(yàn)部分主要以不飽和去甲斑蝥素為原料，實(shí)驗(yàn)主要包括三大部分：(1)去氫去甲斑蝥酰亞胺類衍生物的合成；(2)馬來(lái)酰亞胺衍生物的合成；(3)金屬配合物的合成。第一部分實(shí)驗(yàn)主要是通過(guò)去氫去甲斑蝥素同乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,6-己二胺等胺類反應(yīng)，共得到6種新的結(jié)構(gòu)單晶，第二部分實(shí)驗(yàn)是通過(guò)馬來(lái)酸酐與乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,6-己二胺等胺類反應(yīng)，該部分得到2種全新的化

4、合物，第三部分實(shí)驗(yàn)是通過(guò)7-硫代去氫去甲斑蝥素(S-UNC)的水溶液及乙醇溶液與相應(yīng)的過(guò)渡金屬及稀土金屬的水溶液和乙醇溶液反應(yīng)，該部分得到1種全新的化合物。
　　上述三部分實(shí)驗(yàn)，合成了大量新的化合物，其中，精確測(cè)試了單晶結(jié)構(gòu)的有9種，分別是：N,N'-次乙基二馬來(lái)酰亞胺，(2E,2'E)-4,4'-(乙烷-1,2-二取代-雙(脲二基))雙(4-氧代-2-丁烯酸），一水合丙二胺二馬來(lái)酸氫鹽，丙二胺二馬來(lái)酸氫鹽，2,2'-(1,4-丁