甲潑尼龍中有機(jī)雜質(zhì)的研究與控制.pdf

1、甲潑尼龍是糖皮質(zhì)激素類原料藥。為了進(jìn)一步提高甲潑尼龍生產(chǎn)質(zhì)量，保障人們用藥的安全，對天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的甲潑尼龍有機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行了研究與檢測控制工作。
　　首先，參照歐洲藥典(EP)中甲潑尼龍的有關(guān)物質(zhì)檢測方法，流動相A由原先的乙腈:水=25:75改為乙腈:水=28:72，梯度洗脫的初始比例由原先流動相A：乙腈(100:0)改為流動相A：乙腈(97:3)，并對優(yōu)化的檢測方法的準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、檢出限、定量限、線性及范圍

2、、耐用性等進(jìn)行驗證，證明該分析方法能夠準(zhǔn)確地測定甲潑尼龍有機(jī)雜質(zhì)。
　　對連續(xù)十批甲潑尼龍進(jìn)行檢測，同時對三批產(chǎn)品進(jìn)行了加速試驗，初步了解了本公司生產(chǎn)的甲潑尼龍中雜質(zhì)概況。確定甲潑尼龍中存在6種雜質(zhì)，是從生產(chǎn)工序中帶來的，其中含量大于0.10％的有3個。
　　利用閃式柱、半制備薄層板、半制備HPLC儀對這三種雜質(zhì)進(jìn)行分離與富集，得到雜質(zhì)純品。同時通過分析工藝中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)，再通過反合成技術(shù)合成各種雜質(zhì)，通過對提取雜質(zhì)與合成

3、雜質(zhì)的IR、MS以及NMR等波譜檢測結(jié)果對比，鑒定出大于0.10%的三種雜質(zhì)為甲潑尼龍-21-醛、6-甲基氫化可的松、甲潑脫酯水解物。繼而研究了這三種雜質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)理，發(fā)現(xiàn)三種雜質(zhì)是因起始原料與中間體的合成反應(yīng)不完全及副反應(yīng)帶來的。
　　之后，根據(jù)有機(jī)雜質(zhì)的分析結(jié)果在生產(chǎn)流程中對甲潑尼龍雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，同時進(jìn)一步加強了對起始物料、中間體質(zhì)量的檢驗控制。根據(jù)檢測數(shù)據(jù)，指導(dǎo)車間進(jìn)行了工藝改進(jìn)，降低了甲潑尼龍中主要雜質(zhì)含量，提高該產(chǎn)品的