腫瘤穿透肽介導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤靶向脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)研究.pdf

1、神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)病率高、患者存活期短，臨床現(xiàn)有手段難以將其治愈?，F(xiàn)有的神經(jīng)膠質(zhì)瘤靶向分子由于在腫瘤組織中的低滲透性而無法介導(dǎo)靶向遞藥系統(tǒng)滲透到整個腫瘤組織。神經(jīng)氈蛋白-1（NRP-1）是一種在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面均有高表達(dá)的受體。RGERPPR多肽，NRP-1的特異性配體，是一種腫瘤穿透肽，具有穿透腫瘤血管壁和腫瘤組織的能力。本研究擬采用“NRP-1介導(dǎo)靶向”策略，開展 RGERPPR多肽修飾的阿霉素脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)對神經(jīng)膠質(zhì)

2、瘤的靶向治療研究，以期達(dá)到：通過靜脈注射給藥，脂質(zhì)體與神經(jīng)膠質(zhì)瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面 NRP-1受體特異性結(jié)合，穿透腫瘤血管壁，并滲透進(jìn)入整個腫瘤組織內(nèi)部；在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞表面 NRP-1受體的介導(dǎo)作用下，脂質(zhì)體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮阿霉素的抗腫瘤生長作用，實現(xiàn)對神經(jīng)膠質(zhì)瘤靶向治療的目的。
　　本文首先合成了RGERPPR-PEG-DSPE并利用其制備了RGERPPR多肽修飾的脂質(zhì)體（RGE-LS），經(jīng)檢測，脂質(zhì)體平均粒徑約為90nm，分

3、布均勻。細(xì)胞攝取實驗和近紅外活體成像實驗表明RGE-LS顯示出增加的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞攝取和顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤分布。細(xì)胞毒性實驗和體內(nèi)抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤研究證明 RGERPPR多肽的修飾可顯著增加阿霉素脂質(zhì)體對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長抑制作用，并顯著延長神經(jīng)膠質(zhì)瘤動物模型的生存時間。最后，免疫熒光染色分析實驗證明RGE-LS能夠穿透腫瘤血管和腫瘤實質(zhì)，并滲透進(jìn)入整個腫瘤組織。實驗結(jié)果表明腫瘤穿透肽修飾是提高阿霉素脂質(zhì)體抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤作用的一種有效策略。本研