普樂沙福和拉喹莫德的合成研究.pdf

1、論文在國內(nèi)外文獻閱譯的基礎(chǔ)上，對抗腫瘤藥普樂沙福和抗多發(fā)性硬化癥藥拉喹莫德的合成方法作了綜合評述。由于已有文獻報道方法各具有不同的缺點和利弊，本研究分別提出了經(jīng)改進的普樂沙福及拉喹莫德的合成方法，并對實驗各個步驟的合成工藝進行優(yōu)化。
　　普樂沙福(商品名Mozobil)是美國Genzyme公司研發(fā)的趨化因子受體4(CXCR4)專一性拮抗劑，它能與G-CSF共同用于造血干/祖細胞的動員，主要用于接受干細胞骨髓移植的非霍奇金淋巴瘤(N

2、HL)和多發(fā)性骨髓瘤（MM)等成年腫瘤患者。論文第一部分主要研究普樂沙福的最佳合成路線及其工藝條件。
　　以二（3-氨基丙基）乙二胺為起始原料，經(jīng)對甲苯磺?；⑴c1，2-二（對甲苯磺酰氧基）乙烷閉環(huán)、硫酸脫保護、氫氧化鈉堿化制得1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷(cyclam)，制備該中間體的收率最高為53.8％。得到cyclam后，再經(jīng)N1,N4，N8-三保護、與α，α'-二溴對二甲苯橋連、脫保護制得普樂沙福，后續(xù)合成普樂沙福的收

3、率最高為55.7％。因此，整個合成過程總收率為30.0％，經(jīng)工藝改進后，成本降低，操作簡化，收率提高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
　　拉喹莫德是一種安全有效的的抗多發(fā)性硬化藥物，目前正處于臨床Ⅲ期試驗中，它通過改變細胞因子的平衡實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)，改善臨床癥狀。論文第二部分主要研究拉喹莫德的最佳合成路線及其工藝條件。
　　以2-氨基-6-氯苯甲酸為起始原料與固體光氣進行成環(huán)反應(yīng)，再經(jīng)甲基化、縮合反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)制得拉喹莫德。合成拉喹莫德的總