鹽酸貝那普利多晶型的制備及表征研究.pdf

1、藥物的多晶型現(xiàn)象對藥物的理化性質(zhì)、生物利用度、相關制劑質(zhì)量等方面的影響，近年來日益受到藥學工作者的重視，已成為藥物研究和開發(fā)過程的重要內(nèi)容以及藥品質(zhì)量控制中不可或缺的內(nèi)容。
　　 鹽酸貝那普利是一種重要的抗高血壓藥，也存在多晶型現(xiàn)象。目前已報道的鹽酸貝那普利晶型有A、B兩種晶型，但未報道其晶體結(jié)構。本文以鹽酸貝那普利為研究對象，進行了A、B兩種晶型的制備與結(jié)構表征，篩選出新的、穩(wěn)定的鹽酸貝那普利新晶型，并進行了晶型的制備工藝、晶

2、體結(jié)構及穩(wěn)定性研究。主要工作和結(jié)論如下:
　　 (1)制備得到了鹽酸貝那普利A晶型和B晶型，并對其晶體結(jié)構進行研究。結(jié)果分析表明，A晶型屬單斜晶系，空間群P21，晶胞參數(shù)a=7.8655(4)(A)，b=11.7700(6)(A)，c=13.5560(7)(A)，β=102.9470(10)0，晶胞體積V=1223.07(11)(A)3，晶胞內(nèi)分子數(shù)Z=2。B晶型屬正交晶系，空間群P212121，晶胞參數(shù)a=7.9353(8)(

3、A)，b=11.6654(11)(A)，c=26.6453(16)(A)，晶胞體積V=2466.5(4)(A)3，晶胞內(nèi)分子數(shù)Z=4。A晶型中分子排列整齊有序，而B晶型中分子堆疊相對無序混亂，說明A晶型在高溫下較穩(wěn)定，而B晶型在低溫下較穩(wěn)定。
　　 (2)篩選出鹽酸貝那普利兩種新晶型—Ⅰ晶型和Ⅱ晶型，并采用X射線粉末衍射(PXRD)、單晶X射線衍射(SCXRD)、熱重分析(TG)、差示掃描量熱分析(DSC)和紅外光譜(IR)等進

4、行了結(jié)構表征。研究結(jié)果表明，Ⅰ晶型屬單斜晶系，空間群P21，晶胞參數(shù)a=8.0410(6)(A)，b=11.5343(8)(A)，c=28.4191(13)(A)，β=91.736(2)0，晶胞體積V=2634.6(3)(A)3，晶胞內(nèi)分子數(shù)Z=2。Ⅱ晶型屬正交晶系，空間群P21212，晶胞參數(shù)a=28.7014(12)(A)，b=11.4349(4)(A)，c=8.0071(3)(A)，晶胞體積V=2627.91(17)(A)，晶胞內(nèi)

5、分子數(shù)Z=2。兩種新晶型都屬于溶劑化物。
　　 (3)考察了A晶型和B晶型的穩(wěn)定性關系及轉(zhuǎn)晶條件。研究表明，B晶型120℃加熱1.5h后會完全轉(zhuǎn)變成A晶型，即高溫下A晶型的穩(wěn)定性優(yōu)于B晶型。
　　 (4)研究得到一種制備鹽酸貝那普利A晶型的新工藝。該制備工藝采用單一溶劑（可以是C1-C6的醇，最優(yōu)選是乙醇）且溶劑用量少、條件易控制，得率可以從60％提高到80％，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
　　 本文的創(chuàng)新點:篩選出兩種鹽酸