鹽酸貝那普利及其主要代謝物在健康中國人中的研究.pdf

1、一、研究目的: 貝那普利及其活性代謝物貝那普利拉均可與血管緊張素轉化酶(ACE)競爭性結合，降低ACE活性，但貝那普利拉的活性是貝那普利的1000倍。國外已有關于貝那普利及其主要代謝物貝那普利拉的研究，但目前國內尚缺少中國人的相關研究資料。為了了解中國人口服貝那普利后，貝那普利及其代謝物貝那普利拉的藥代動力學特征，故進行本試驗。 二、研究方法: (一)血藥濃度測定方法應用液相色譜一串聯(lián)質譜法測定血漿貝那普利及其活

2、性代謝物貝那普利拉的藥物濃度。 (二)給藥方案和血樣采集24名男性健康受試者單劑量口服北京諾華制藥有限公司產鹽酸貝那普利片劑20mg。于用藥前(0 h)和用藥后0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、15h和24h采血測定血藥濃度。 (三)臨床觀察指標 1、開始服藥前(0h)和服藥后1h、2h、3h、4h、8h、12h和24h各測定臥位血壓一次。服藥前(0h)和服藥

3、后2h各測定立位血壓一次。 2、開始服藥前(0h)和服藥后1h、2h、3h、4h、8h、12h和24h各測定臥位心率和呼吸一次。 3、于用藥前1日、用藥后24h進行全面的體格檢查。 4、于用藥前1日查血常規(guī)23項、尿常規(guī)10項；用藥后24h查血常規(guī)23項、尿常規(guī)10項、血電解質(K，Na，C1)，血糖，血脂(TCHO，TG)，肝功能(GPT，GOT，TP)，總膽紅素(TBil)，腎功能(BUN，Cr)。

4、5、開始服藥前(0h)和服藥后4h、12h和24h，描記十二導聯(lián)心電圖。6、受試者于服藥前12h開始至服藥后24h進行持續(xù)心電監(jiān)測。 三、研究結果: (一)貝那普利原型的藥代動力學研究結果： 1、受試者：24名健康男性，年齡19—37(平均27)歲，體重58—85(平均67．08)Kg。 2、貝那普利原型的主要藥代動力學參數(shù)分別如下：峰濃度Cm。。226．3+110．3 ng/ml；達峰時間Tm孤0．47

5、_+0．20h；半衰期t1/21．30+0．16h；零到8小時的血藥濃度一時間曲線下面積AUCO-8179．7+73．5 ng*h/ml；零到無限大時間的血藥濃度一時間曲線下面積AUC0一。。1 80．3+73．6 ng術h/ml。 (二)主要代謝物一貝那普利拉的藥代動力學研究結果： 活性代謝物貝那普利拉的主要藥代動力學參數(shù)分別如下：峰濃度Cm。。266．6+105．9 ng/ml；達峰時間Tma。1．31+0．36h；

6、半衰期t1/25．41_+0．80h；零到24小時的血藥濃度一時間曲線下面積AUC<,0-24>1124.8±466.6ng<'*>h/ml；零到無限大時間的血藥濃度一時間曲線下面積AUCo-∞1155.3±481.8 ng<'*>h/ml。 (三)貝那普利原型及其代謝物貝那普利拉藥代動力學參數(shù)的比較,從貝那普利原型與代謝物貝那普利拉的平均血藥濃度一時間曲線可以看出在服藥后1.5小時兩者血藥濃度相差最大，貝那普利拉的血藥濃度約是

7、貝那普利血藥濃度的7倍。在藥后8小時貝那普利的血藥濃度接近于基線水平。在藥后24小時貝那普利拉的血藥濃度接近于基線水平。代謝物貝那普利拉的藥時曲線下面積AUC<,0-24>及AUC<,0-∞>均明顯高于貝那普利原型的AUC<,0-8>及AUC<,0-∞>；貝那普利拉的峰濃度C<,max>比貝那普利原型的峰濃度C<,max>增高了17.8％；貝那普利拉達峰時間T<,max>較貝那普利原型的達峰時間有所滯后(1.31h Vs 0.47h，p

8、<0.05)；貝那普利拉半衰期t1/2較貝那普利原型的半衰期t1/2顯著延長(5.41h vs 1.30h，p<0.05)。 (四)健康人單劑量口服貝那普利片劑20mg的藥效動力學研究結果： 1、24名健康男性受試者單劑量口服鹽酸貝那普利片劑20mg,臥位收縮壓下降3.20-8.54 mmHg，最低臥位收縮壓出現(xiàn)在2小時；臥位舒張壓下降4.67-10.04mrnHg，最低臥位舒張壓出現(xiàn)在藥后4小時。貝那普利及貝那普利拉血

9、藥濃度達峰時間T<,max>分別為0.47±0.20h和1.31±O.36h。上述數(shù)據(jù)表明，臥位收縮壓及舒張壓降至最低點的時間均較貝那普利及貝那普利拉血藥濃度達峰時間有所滯后。 2、按照相同的取血時間將24名健康受試者服藥后(至藥后8小時)d臥位收縮壓及舒張壓的下降差值(下降差值=服藥前血壓-服藥后血壓)分別與相應貝那普利原型及貝那普利拉的血藥濃度配對進行相關性分析，結果顯示：臥位收縮壓的下降差值與貝那普利原型血藥濃度的相關系數(shù)

10、R=0.039，決定系數(shù)R2=0.0014，P=0.673；與活性代謝物貝那普利拉血藥濃度的相關系數(shù)R=0.036，決定系數(shù)R2=0.0013，P=0.694；臥位舒張壓的下降差值與貝那普利拉血藥濃度的相關系數(shù)R=-0.018，決定系數(shù)R2=0.0003，P=0.846，上述比較均未得到具相關性的結果。臥位舒張壓的下降差值與貝那普利原型血藥濃度的相關系數(shù)R=.-0.235，決定系數(shù)R2=0.0554，P=0.010，提示兩者具有統(tǒng)計學意

11、義的相關性(P<0.05)，呈負相關。 (五)安全性評價健康人單次口服貝那普利片劑后心率、血壓、呼吸、體格檢查、心電圖較藥前無明顯改變，血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)和血生化各指標均值(包括血脂、血糖、血電介質、肝腎功能等)均無具臨床意義的變化。本試驗未出現(xiàn)不良反應。 四、討論及小結: 1、貝那普利及其代謝物的藥代動力學研究表明：1.1國人(健康人)單劑量口服貝那普利片劑后，鹽酸貝那普利迅速吸收，在體內能夠快速且完全地轉

12、換成有藥理活性的代謝物貝那普利拉，后者迅速達到血藥濃度峰值，藥時曲線下面積明顯增加，得以更好地發(fā)揮藥效作用。 1.2國人的貝那普利原型及活性代謝物貝那普利拉達峰時間與國外的研究結果是相符的。將本研究結果與國外文獻相比較，在5-20mg劑量范圍內，貝那普利拉的峰濃度、藥時曲線下面積與劑量相關。國人的貝那普利原型及活性代謝物貝那普利拉的消除半衰期較文獻報道有所延長，可能與劑量及血藥濃度的增加有關。 2、藥效學研究提示，單劑量口服鹽酸

13、貝那普利片劑20mg后，于用藥初期1小時降壓作用就已顯現(xiàn)，多于2-4小時左右達到最大，大約持續(xù)24小時，降壓作用的變化滯后于血藥濃度的變化；降壓作用持續(xù)時間較其血漿半衰期延長。 3、健康國人單次口服貝那普利耐受性良好，應用安全，貝那普利的個體血藥濃度、血壓指標存在個體差異，提示臨床用藥個體化。 4、與貝那普利原型相比，代謝物貝那普利拉是發(fā)揮主要藥效作用的活性物質。與其它無活性代謝物生成的ACE抑制劑相比，鹽酸貝那普利雖然