基于聚合物前藥與α-CD形成的超分子水凝膠及其性質(zhì)研究.pdf

1、隨著生物材料的不斷發(fā)展，生物控釋系統(tǒng)已成為該領(lǐng)域發(fā)展的新興熱點(diǎn)，而極具創(chuàng)新性的藥物載體的設(shè)計(jì)，以及新型的藥物控制釋放的方式，這兩方面也逐漸成為其中的研究重點(diǎn)。將小分子藥物制備成聚合物前藥，能夠明顯改善藥物的水溶性，提高藥物的利用率，降低藥物的毒副作用；利用水凝膠中的三維孔狀結(jié)構(gòu)包載藥物，將其作為一種新型的給藥方式，已成為藥物控制釋放領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。本論文研究了含聚乙二醇（PEG）的聚合物抗腫瘤前藥與α-環(huán)糊精（α-CD）通過(guò)包結(jié)絡(luò)合作用形

2、成宏觀超分子水凝膠，用于抗癌藥物的可控釋放。論文內(nèi)容主要包括以下兩個(gè)部分：
　　一、酸敏感性的聚乙二醇-阿霉素前藥與α-環(huán)糊精形成可注射型超分子水凝膠
　　通過(guò)酸敏感性的酰腙鍵（Hyd），將抗腫瘤藥物阿霉素（DOX）鍵合到水溶性PEG的分子鏈末端，得到一種酸敏感型的聚乙二醇-阿霉素前藥（mPEG-Hyd-DOX）。通過(guò)核磁共振氫譜（1H NMR）、紅外光譜（FT-IR）、高效液相色譜（HPLC）對(duì)聚合物前藥的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。分

3、別選取不同濃度的聚合物前藥水溶液與α-CD水溶液混合均勻，形成宏觀的超分子水凝膠。采用哈克流變儀研究凝膠樣品的流變性質(zhì)，分別考察不同組成的凝膠樣品的模量、粘度，以及凝膠化時(shí)間。同時(shí)，對(duì)凍干后的凝膠樣品，采用X-射線衍射（XRD）、熱重分析（TGA）、差示掃描量熱法（DSC）和掃描電鏡（SEM）對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。將所得到的凝膠樣品進(jìn)行體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)，研究表明，在pH5.0條件下的釋放DOX的速率明顯快于在pH7.4的條件下。利用MTT法

4、對(duì)超分子水凝膠進(jìn)行體外細(xì)胞毒性分析，結(jié)果表明，與DOX原藥相比，聚合物前藥mPEG-Hyd-DOX及其與α-CD形成的水凝膠體系的毒性明顯降低。
　　二、基于酸敏感型側(cè)鏈修飾聚乙二醇的聚磷酸酯-阿霉素前藥的合成表征及其與α-CD形成可注射型超分子水凝膠
　　為了提高前藥的載藥率以及改善水凝膠的粘彈性，在聚磷酸酯的側(cè)鏈分別修飾上PEG和DOX，以酸敏感基團(tuán)連接。利用芐醇開環(huán)磷酸酯單體2-炔丁氧基-2-氧代-1,3,2-二氧磷雜

5、環(huán)戊烷（BYP），得到均聚物聚磷酸酯 PBYP；將疊氮基團(tuán)分別修飾到 PEG的末端和DOX小分子上，獲得mPEG-a-N3和N3-Hyd-DOX。分別將這兩種含疊氮基團(tuán)的分子與 PBYP側(cè)基的炔基進(jìn)行“Click”反應(yīng)，得到側(cè)鏈修飾聚乙二醇的聚磷酸酯-阿霉素前藥PBYP-g-PEG-g-DOX。通過(guò)1H NMR，31P NMR，F(xiàn)T-IR，HPLC以及凝膠滲透色譜（GPC）對(duì)中間產(chǎn)物以及聚合物前藥的結(jié)構(gòu)、分子量及其分布進(jìn)行表征。將所得到

6、的聚合物前藥與α-CD通過(guò)主客體相互作用形成超分子水凝膠。通過(guò)哈克流變儀對(duì)所得到的凝膠樣品進(jìn)行研究，分別考察了凝膠樣品的粘度，以及通過(guò)流變儀測(cè)試所得樣品的凝膠化時(shí)間。同時(shí)，采用XRD，DSC和SEM對(duì)凍干后的凝膠樣品進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。將所得到的凝膠樣品進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，在pH5.0條件下的釋放速率明顯快于在pH7.4的條件下。采用MTT法對(duì)超分子水凝膠進(jìn)行體外細(xì)胞毒性分析并與DOX原藥進(jìn)行比較，結(jié)果表明，聚合物前藥和凝膠樣品的毒性