新型苯并[α]喹諾里西丁生物堿衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究.pdf

1、生物堿類化合物具有其顯著的藥理作用，近年來一直是藥物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。其中苯并[a]喹諾里西丁類生物堿是一類具有獨(dú)特三環(huán)稠合結(jié)構(gòu)且藥理作用顯著的異喹啉類生物堿。苯并[a]喹諾里西丁類生物堿廣泛存在于各類天然產(chǎn)物和藥物合成結(jié)構(gòu)中。許多苯并[a]喹諾里西丁類生物堿都具有多種重要的藥理學(xué)功能，代表性化合物如吐根堿可以高效的抑制細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成，具有顯著的抗腫瘤作用;丁苯那嗪是膜蛋白VMAT2的抑制劑，可用于治療運(yùn)動(dòng)障礙性疾病等。

2、
　　基于活性天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，是藥物發(fā)現(xiàn)的重要途徑之一。由于苯并[a]喹諾里西丁類生物堿具有多種良好、廣泛的生物活性，對(duì)該類化合物的進(jìn)行了相關(guān)的研究，發(fā)展了C-H氧化偶聯(lián)的方法，通過進(jìn)一步的Michael加成環(huán)化反應(yīng)合成了一系列的苯并[a]喹諾里西丁類生物堿并評(píng)價(jià)其了其抗腫瘤作用。以多種不同取代基的四氫異喹啉為起始原料，首先通過TEMPO氧化成1-乙氧基四氫異喹啉的中間體形式，再將其與三甲基硅烯醇醚類化合物在Yb

3、(OTf)3的作用下進(jìn)行偶聯(lián)。偶聯(lián)后產(chǎn)物經(jīng)脫保護(hù)和Michael加成后得環(huán)化產(chǎn)物。進(jìn)一步用格式試劑進(jìn)行加成反應(yīng)或?qū)?-酮還原反應(yīng)后得相應(yīng)的衍生物，共合成103個(gè)衍生物。
　　對(duì)相關(guān)的苯并[a]喹諾里西丁類生物堿衍生物通過MTT法測(cè)定了其對(duì)6株人類腫瘤細(xì)胞和1株正常細(xì)胞(MDA-MB-231,Hela，K562,PC3,DU145,MCF-7,RWPE-1)的抑制作用，并分析了其構(gòu)效關(guān)系。結(jié)果表明:(1)2-羥基-9,10-雙芐氧基

4、-苯并[a]喹諾里西丁是該類化合物的活性骨架，其中芐氧基對(duì)活性有重要影響，且只有當(dāng)雙氧芐基存在的情況下活性最好;(2) C-2位羥基是至關(guān)重要的活性基團(tuán)，在C-2位上引入官能團(tuán)或改變羥基的相對(duì)構(gòu)型對(duì)活性都有至關(guān)重要的影響;(3)考察了C-4位的各類取代基，當(dāng)C-4位連有供電子取代基的苯環(huán)或較短的烷烴側(cè)鏈能明顯提高其活性，其中C-4取代基為甲基時(shí)活性最好;(4)對(duì)9,10位雙芐氧基取代基效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，供電子的取代基對(duì)活性能顯著提高其活性

5、，空間結(jié)構(gòu)則不是主要因素，其中當(dāng)衍生物的芐氧基取代基為3,5-二甲基芐氧基時(shí)活性最好。通過對(duì)苯并[a]喹諾里西丁類生物堿的結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化得到了活性較強(qiáng)的先導(dǎo)化合物SI3b，對(duì)PC3細(xì)胞的IC50為0.66μM。同時(shí)，報(bào)道了SI3b誘導(dǎo)PC3細(xì)胞發(fā)生凋亡和旁凋亡的作用機(jī)制。
　　本文對(duì)為苯并[a]喹諾里西丁類生物堿衍生物的合成方法及其對(duì)腫瘤細(xì)胞抑制作用的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了較為系統(tǒng)、詳細(xì)的研究。為新型抗腫瘤化合物的研究和提供了重要的理論和