菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物堿的合成方法學(xué)研究.pdf

1、菲并吲哚（喹喏）里西啶生物堿是一大類(lèi)廣泛分布于蘿摩科、爵床科和樟科等植物中的生物堿，不僅具有廣泛的抗癌、抗炎等生物活性，而且我們課題組還首次發(fā)現(xiàn)該類(lèi)生物堿具有優(yōu)異的抗植物病毒活性。
　　 這一大類(lèi)生物堿中比較有代表性的分子有娃兒藤堿、安托芬、側(cè)后殼桂堿等。這些生物堿在植物體內(nèi)的相對(duì)含量非常低。為了能夠高效便捷的得到大量菲并吲哚（喹喏）里西啶生物堿及其類(lèi)似物的樣品以便于進(jìn)行抗病毒活性研究，本論文開(kāi)展了菲并吲哚（喹喏）里西啶生物堿合

2、成方法學(xué)的研究。取得的創(chuàng)新性工作有:
　　 (1)首先，以簡(jiǎn)單的菲甲基溴為起始原料，首次利用Schmidt Reaction，Bischler-Napieralski Reaction，Reduce Reaction一鍋法，經(jīng)過(guò)六步反應(yīng)高收率的合成了外消旋菲并吲哚里西啶生物堿-娃兒藤堿(Tylophorine)。該路線(xiàn)是首次將醛的分子內(nèi)Schmidt反應(yīng)應(yīng)用到天然產(chǎn)物的合成中，提供了一種非常高效的合成菲并吲哚里西啶生物堿的新方法

3、。
　　 然后，在上述路線(xiàn)基礎(chǔ)上，以Evans手性輔基誘導(dǎo)下的不對(duì)稱(chēng)烷基化反應(yīng)、Schmidt Reaction，Bischler-Napieralski Reaction，Reduce Reaction一鍋法為關(guān)鍵步驟，高收率地合成了光學(xué)純菲并吲哚里西啶生物堿-娃兒藤堿(Tylophorine)。該方法利用Evans手性輔基誘導(dǎo)下的不對(duì)稱(chēng)烷基化反應(yīng)構(gòu)筑手性中心，高ee值實(shí)現(xiàn)了光學(xué)純生物堿的全合成。
　　 最后，嘗試將上

4、述方法應(yīng)用到菲并喹喏里西啶生物堿的合成中，發(fā)現(xiàn)Schmidt反應(yīng)并沒(méi)有按照我們?cè)O(shè)想的過(guò)程發(fā)生。究其原因，我們認(rèn)為Schmidt反應(yīng)需要經(jīng)過(guò)七元環(huán)過(guò)渡態(tài)，同時(shí)由于菲環(huán)具有比較高的親核性，使得菲環(huán)優(yōu)于疊氮發(fā)生對(duì)醛基的加成反應(yīng)。雖然我們嘗試了三種方法來(lái)降低菲環(huán)的親核性，但是反應(yīng)始終沒(méi)有得到我們想要的目標(biāo)化合物。因此我們認(rèn)為利用該方法合成菲并喹喏里西啶生物堿并不適用。
　　 (2)以Curtius Reaction，F(xiàn)riedel-Cr

5、afts Reaction一鍋串聯(lián)反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，高效合成了光學(xué)純菲并吲哚里西啶生物堿(S)-Tylophorine和光學(xué)純菲并喹喏里西啶生物堿(S)-Cryptopleurine。該方法不僅能實(shí)現(xiàn)手性合成，而且能同時(shí)用來(lái)合成菲并吲哚里西啶生物堿和菲并喹喏里西啶生物堿，這就拓寬了該路線(xiàn)的適用范圍，更具有普遍性。
　　 (3)分別利用分子內(nèi)酰亞胺正離子促進(jìn)的環(huán)化反應(yīng)、Pictet-Spengler環(huán)化反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，設(shè)計(jì)并完成