人源可溶性環(huán)氧化物水解酶與抑制劑相互作用的分子動力學模擬研究.pdf

1、蛋白質-配體相互作用幾乎是生物體或細胞內一切生化過程的基礎，在所有生命過程中起著重要的作用。深入地了解蛋白質與生物學相關的配體或小分子抑制劑之間的相互作用，將對分子識別和藥物分子的設計產生深刻的影響。
　　 本論文應用分子對接和分子動力學模擬方法，研究了人源可溶性環(huán)氧化物水解酶結合酰胺類和脲類抑制劑的相互作用情況。
　　 (1)基于苯并惡唑的酰胺類抑制劑結合人源可溶性環(huán)氧化物水解酶的分子對接和分子動力學模擬研究。

2、　　 可溶性環(huán)氧化物水解酶已成為治療人類多種疾病的新靶點。采用分子對接和分子動力學模擬相結合的方法研究了抑制劑抑制人源可溶性環(huán)氧化物水解活性的作用機理。通過分子對接、動力學模擬、結合自由能計算和能量分解等分析方法研究六個基于苯并惡唑的酰胺類抑制劑與sEH的結合特征?；诜肿恿W-廣義波恩/面積區(qū)域計算和正則模分析結果表明計算獲得的這些抑制劑結合自由能排序與實驗測量的生物活性數據IC50值排序相吻合，具有很好的相關性，相關系數為0.88

3、。在所有組成結合自由能的能量項中，范德華相互作用能對結合能的貢獻最大;熵對體系結合自由能的貢獻也不可忽略。通過對接和結合自由能確定了抑制劑的合理結合模式。自由能分解結果表明在所有殘基中Trp334殘基對體系的結合貢獻最大，這些抑制劑的結合強度與氫鍵沒有直接的關系，結合強度由結合口袋中多個殘基共同決定，主要是范德華相互作用的結果。
　　 (2)含哌嗪環(huán)的金剛烷1，3-二取代脲類抑制劑結合人源可溶性環(huán)氧化物水解酶的分子動力學模擬研究

4、。
　　 采用分子對接、動力學模擬、結合自由能計算和自由能分解分析研究了一系列基于金剛烷基1，3-二取代脲類抑制劑結合sEH蛋白酶的結合模式和抑制機理。根據結合親和力分析，確定了抑制劑的最佳結合模式。結合自由能計算表明總結合自由能與實驗IC50有很好的相關性，相關系數達到0.99。在結合能的各能量項中，范德華作用對結合自由能貢獻最大。詳細討論了抑制劑與活性口袋上殘基之間的相互作用方式和氫鍵的形成情況。結合自由能分解，發(fā)現在所有模