苯甲酸阿格列汀的合成工藝研究及有關(guān)物質(zhì)合成.pdf

1、苯甲酸阿格列汀是口服有效的特異性二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑，能增強(qiáng)胰高血糖素樣肽1的活性和降低2型糖尿病病人的高血糖水平。苯甲酸阿格列汀在臨床上單獨(dú)或與其他抗糖尿病藥物合用，用于降低2型糖尿病病人的高血糖水平。該藥物具有良好的耐受性，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。目前，國(guó)內(nèi)尚無(wú)合法的原料藥來(lái)源，市場(chǎng)上的苯甲酸阿格列汀片劑均是進(jìn)口。因此，為了打破國(guó)外壟斷，對(duì)其合成工藝進(jìn)行研究具有重要的意義。
　　本篇論文在相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的基礎(chǔ)上，篩選出了一條適合工

2、業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。即以3-甲基-6-氯尿嘧啶為起始原料，在堿性條件下與2-溴甲基芐腈發(fā)生烷基化反應(yīng)得到2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈，再與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸發(fā)生取代反應(yīng)得到(R)-2-[（6-（3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基）甲基]芐腈，即阿格列汀游離堿，最后與苯甲酸成鹽得到苯甲酸阿格列汀。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化，使純度高于

3、99.5％，總收率達(dá)到65％，明顯高于文獻(xiàn)收率。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化，確定了各步反應(yīng)的最優(yōu)條件。
　　合成2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈的最佳反應(yīng)條件為:3-甲基-6-氯尿嘧啶、2-溴甲基芐腈、碳酸氫鈉的最佳配比為1∶1∶1.5，溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。
　　合成阿格列汀游離堿的最佳條件為:2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4

4、-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈、(R)-3-氨基哌啶二鹽酸、碳酸氫鈉的最佳配比為1∶1.2∶5，溶劑為90％乙醇水，溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為7小時(shí)。
　　合成苯甲酸阿格列汀的最佳條件為:阿格列汀游離堿、苯甲酸的最佳配比為1∶1，溶劑為乙醇，回流反應(yīng)4小時(shí)，冷卻至室溫，攪拌2小時(shí)?？偡磻?yīng)收率為65％，產(chǎn)品純度不低于99.5％，單個(gè)雜質(zhì)含量均小于0.1％。
　　該工藝路線操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、收率高，產(chǎn)品純度高、質(zhì)量穩(wěn)