Peutz-Jeghers綜合征患者STK11及FHIT基因突變情況分析.pdf

1、Peutz-Jeghers綜合征(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)，又名黑斑息肉病，是一種臨床特征以胃腸道多發(fā)息肉及皮膚口腔黏膜黑褐色沉著斑為主的常染色體顯性遺傳病，約50％的PJS患者有家族史，發(fā)病率約1/200000，具有較高的腫瘤易感性。分子遺傳學(xué)研究表明，19號(hào)常染色體短臂即19p13.3區(qū)域的STK11基因（絲/蘇氨酸蛋白激酶基因）是絕大多數(shù)PJS患者的主要致病基因，伴隨基因的純和或雜合缺失、框移突變或無

2、義突變等，導(dǎo)致STK11基因功能的缺失。然而仍存在部分患者未檢測到STK11基因突變位點(diǎn)，表明PJS患者可能存在STK11其他突變位點(diǎn)或存在除STK11外其他發(fā)病基因。研究曾表明位于3號(hào)染色體上的脆性組氨酸三聯(lián)體（fragile histidine triad，F(xiàn)HIT）基因與PJS發(fā)病可能具有相關(guān)性，但局限于研究的樣本量較小，尚需對(duì)大量的家系進(jìn)行研究證實(shí)。且由于目前對(duì)FHIT基因在PJS患者突變情況的研究較少，所以FHIT是否是PJS

3、的致病基因及其與其他突變基因間是否有關(guān)聯(lián)，是否還存在其他致病基因等，尚需更深入的研究加以認(rèn)證，進(jìn)一步完善PJS的致病基因譜。以上也進(jìn)一步說明PJS患者可能存在除STK11基因以外的其他基因突變。隨著基因檢測技術(shù)的不斷提高，PJS的基因突變率和類型也會(huì)不斷增多，對(duì)此病基因突變的深入研究，可進(jìn)一步填補(bǔ)尚不完善的PJS患者基因突變譜。我們利用DNA直接測序技術(shù)對(duì)36例確診的PJS患者及其直系親屬進(jìn)行STK11及FHIT基因外顯子區(qū)序列測定，將

4、測序結(jié)果與基因庫中正常STK11及FHIT基因序列比對(duì)，捕獲新發(fā)突變位點(diǎn)，分析STK11及FHIT基因突變與PJS發(fā)病之間的關(guān)系及具有家族史患者和散發(fā)患者基因突變率的差異。
　　對(duì)36例PJS患者行基因檢測后發(fā)現(xiàn)22例患者存在STK11基因編碼區(qū)的突變，其中7例突變類型被SNP基因庫收錄，被認(rèn)為是基因的多態(tài)位點(diǎn)，余15例致病突變位點(diǎn)中除3例患者攜帶同一致病位點(diǎn)突變，及1例錯(cuò)義突變類型被研究者報(bào)道外，余11例突變未見文章報(bào)道，且未被

5、SNP數(shù)據(jù)庫收錄，考慮為STK11新發(fā)致病基因位點(diǎn)。以上患者相關(guān)直系親屬未檢測到此基因突變。STK11基因編碼區(qū)突變陰性患者共14例。家族史組STK11基因突變率33.3％(6/18)與散發(fā)組STK11基因突變率50.0％(9/18)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.50，P＞0.05);截短突變?cè)诰哂屑易迨坊颊咧械耐蛔兟?7.8％(5/18)與其在散發(fā)患者間的突變率27.8％(5/18)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.00，P＞0.05)。

6、家族史與散發(fā)患者在黑斑首次出現(xiàn)的年齡及首次因腸梗阻或套疊行開腹手術(shù)治療的時(shí)間之間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.748/0.458，P＞0.05)。發(fā)生截短突變者因腸梗阻或套疊行外科手術(shù)的次數(shù)比錯(cuò)義突變者及非突變者多(P=0.033/0.038，P＜0.05)，后兩者間平均行外科手術(shù)的次數(shù)間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.638，P＞0.05)。截短突變患者中一例伴有腺瘤性息肉變。通過對(duì)36例患者行FHIT基因外顯子測序后，1例患者檢測到F

7、HIT基因外顯子10（非編碼區(qū)）雜合性基因突變位點(diǎn)，此突變類型未見相關(guān)報(bào)道，且不伴隨STK11基因突變，可能通過對(duì)編碼區(qū)的調(diào)控，改變蛋白功能或表達(dá)量等作用參與疾病的發(fā)生，結(jié)論尚需深入研究證實(shí)。其直系親靄未見此突變類型。10例患者發(fā)生FHIT基因編碼區(qū)純和或雜合基因多態(tài)位點(diǎn)（已報(bào)道）。STK11基因突變檢測陽性患者同時(shí)不存在FHIT基因突變位點(diǎn)。
　　研究結(jié)果進(jìn)一步表明STK11基因突變是PJS（無論有家族史或散發(fā)患者）發(fā)病的主要致

8、病基因，新發(fā)現(xiàn)的STK11截短突變或錯(cuò)義突變可能是PJS患者發(fā)病的遺傳基礎(chǔ)，完善了致病基因突變譜。FHIT基因突變可能參與PJS疾病的發(fā)生。發(fā)生STK11基因截短突變者比其他突變類型患者平均行外科手術(shù)的次數(shù)明顯增多，這類患者還應(yīng)盡早行胃鏡、結(jié)腸鏡、膠囊內(nèi)鏡或小腸鏡等檢查，了解息肉生長情況，盡量避免開腹手術(shù)的發(fā)生，以提高患者生活質(zhì)量。也為下一步更深入研究STK11基因截短突變與PJ息肉(PJP)生長間的關(guān)系及與息肉癌變有無相關(guān)性奠定了基礎(chǔ)