辛伐他汀自微乳化釋藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、辛伐他汀(Simvastatin)是一種新型的高效降血脂藥,為甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。于1988年在瑞典首次上市,1991年12月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),是治療原發(fā)性高膽固醇血癥的藥物。辛伐他汀為美國(guó)默克公司的專利產(chǎn)品,1997年由杭州默沙東制藥引入我國(guó)(商品名:舒降之)。目前,國(guó)內(nèi)企業(yè)獲準(zhǔn)生產(chǎn)的主要包括原料藥、膠囊、片劑和滴丸。由于辛伐他汀脂溶性很強(qiáng),水中幾乎不溶,這很大程度上影響了藥物在體內(nèi)的吸收,導(dǎo)致口服吸收

2、差,生物利用度低,從而影響其臨床療效。自微乳化釋藥系統(tǒng)(SMEDDS)由于其獨(dú)特的作用機(jī)制,可作為難溶性、口服吸收差、生物利用度低的藥物載體,成為提高難溶性藥物口服生物利用度的新工具。本文將辛伐他汀制成SMEDDS,以提高其生物利用度。
　　 第一部分考察了油-吐溫-醇-水體系偽三元相圖在自微乳化給藥系統(tǒng)研究中的應(yīng)用。通過(guò)滴定法繪制偽三元相圖,比較了三種油相(亞油酸乙酯、中鏈甘油三酯、單亞油酸甘油酯)和六種助乳化劑(無(wú)水乙醇、丙

3、三醇、1,2-丙二醇、PEG-400、雙甘醇單乙醚、異丙醇)對(duì)自微乳形成的影響。結(jié)果表明相同條件下以亞油酸乙酯為油相的體系,相圖中自微乳區(qū)面積遠(yuǎn)大于以中鏈甘油三酯和單亞油酸甘油酯為油相的體系;助乳化劑中,PEG400和甘油有較大的自微乳區(qū)域,也有較大的凝膠區(qū),兩者從。Km值為1:6到6:1均有自微乳無(wú)限稀釋區(qū),且同Km條件下,甘油較PEG400大,但是,若以甘油為助乳化劑,在未加水時(shí),有較大的區(qū)域是渾濁的。用其他試劑作為助乳化劑時(shí),都是

4、當(dāng)Km達(dá)到1:1時(shí)才出現(xiàn)自微乳無(wú)限稀釋區(qū)域。相對(duì)于PEG400和甘油,其他自微乳區(qū)域和凝膠區(qū)域較小。同一Km條件下,油相/(乳化劑+助乳化劑)越小越易形成自微乳。
　　 第二部分進(jìn)行了辛伐他汀SMEDDS的處方制備及基本特性研究,辛伐他汀SMEDDS的基本組成為油相(亞油酸乙酯)、表面活性劑(吐溫-80)、助表面活性劑(PEG-400)、穩(wěn)定劑(維生素E)。最終選擇Km為2:1,油/混合乳化劑為1:9,所選處方的SMEDDS于3

5、7℃、室溫、-4℃下放置90天自微乳化能力和藥物含量無(wú)明顯變化,穩(wěn)定性好。SMEDDS處方以不同介質(zhì)稀釋,粒徑無(wú)明顯變化。
　　 SMEDDS通常被設(shè)計(jì)為單劑量的膠囊劑。其內(nèi)容物有液體和固體兩種,現(xiàn)在比較多的是液體內(nèi)容物制備成軟膠囊的形式。本文將辛伐他汀SMEDDS制成軟膠囊,并對(duì)SMEDDS膠囊在在光照(4500±500Lx)、高濕(RH75％、RH92.5％)和高溫(40℃)影響因素條件下考察5天和10天,結(jié)果光照和高濕條件

6、下,膠囊及內(nèi)容物的性狀、含量無(wú)明顯變化,高溫(40℃)條件下,內(nèi)容物發(fā)生渾濁,含量下降。表明該制劑在高溫下不穩(wěn)定,應(yīng)低溫貯藏。
　　 第三部分進(jìn)行了辛伐他汀自微乳化給藥系統(tǒng)的Beagle犬體內(nèi)生物利用度評(píng)價(jià)。建立了狗血漿中辛伐他汀含量的RPH-PLC測(cè)定法。經(jīng)方法學(xué)考察,符合體內(nèi)藥物分析的要求。單劑量口服劑量為40mg,同時(shí)比較了SMEDDS和混懸劑的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果SMEDDS和混懸劑在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)均符合二室模型,SME