良性兒童癲癇伴中央顳區(qū)棘波中的一個(gè)新GRIN2A突變：功能改變及其對(duì)抗癲癇藥物的反應(yīng).pdf

1、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)，是一種配體門控離子通道，在大腦執(zhí)行功能中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。最近的研究報(bào)道，已經(jīng)從癲癇患者中鑒定了越來越多的GRIN2A（編碼NMDA受體的GluN2A亞基）基因突變。GRIN2A突變的臨床表型包括癲癇-失語障礙和其他癲癇性腦病，這些癲癇在臨床治療中非常棘手。我們利用全外顯子組測序技術(shù)，在一個(gè)沒有語言和智力障礙，但伴中央顳區(qū)棘波的癲癇男孩身上鑒定了一個(gè)新的GRIN2A雜合突變(c.1341T＞A，p

2、.N447K)。用丙戊酸鈉和拉莫三嗪進(jìn)行聯(lián)合治療后，癲癇再無發(fā)作。我們在轉(zhuǎn)染的HEK細(xì)胞中進(jìn)行了全細(xì)胞電壓鉗記錄，發(fā)現(xiàn)該突變體引起NMDA受體功能的輕微增強(qiáng)，主要表現(xiàn)在藥物誘發(fā)的峰值電流是野生型的1.2倍，谷氨酸激動(dòng)效能是野生型的2倍，并且對(duì)鎂離子抑制的敏感性降低。這種輕微的功能增強(qiáng)與較輕的臨床表型相符，提示突變的功能后果與表型嚴(yán)重性之間有一定的相關(guān)性。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，殘基N447置換成丙氨酸和谷氨酸（N447A和N447E）并不會(huì)導(dǎo)致