狼瘡性腎炎患者治療無(wú)反應(yīng)的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素及Wnt-β-Catenin信號(hào)通路的作用.pdf

1、本文從以下幾個(gè)部分展開(kāi)論述：
　　第一章 Ⅳ型狼瘡性腎炎臨床風(fēng)險(xiǎn)因素分析
　　目的：
　　尋找目前常規(guī)治療方案下，造成Ⅳ型狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN）患者治療無(wú)效的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素。
　　方法：
　　納入經(jīng)腎臟穿刺活檢確認(rèn)為Ⅳ型LN，經(jīng)過(guò)激素及常規(guī)免疫抑制劑治療并且隨訪超過(guò)6個(gè)月的患者，按照6個(gè)月后的治療效果分為有效組和無(wú)效組，從人口學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、自身抗體、病理學(xué)指標(biāo)、治療方

2、案及轉(zhuǎn)歸情況各個(gè)方面分析組間差異，使用Kaplan-Meier法篩選影響Ⅳ型LN臨床療效的風(fēng)險(xiǎn)因素，建立多因素COX回歸模型分析其獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。
　　結(jié)果：
　　1.資料完整且規(guī)律隨訪的IV型LN患者共198人，無(wú)效組50（25.25％）人，有效組148（74.75%）人，兩組誘導(dǎo)期治療方案無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.與有效組相比，無(wú)效組光過(guò)敏、腎功能異常、中等量蛋白尿、抗RNP抗體陽(yáng)性比例、腎小球球性硬化比例、慢性化指數(shù)

3、（chronicity index，CI）、腎間質(zhì)慢性化程度、腎間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)程度及非炎癥壞死性血管病變（nonin-flammatory necrotizing vasculopathy，NNV）比例明顯增高（P＜0.05）。
　　3.進(jìn)一步Kaplan-Meier分析顯示：腎功能異常、腎間質(zhì)慢性化病變及間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)的患者治療無(wú)效率增高（Log Rank　　4.建立多因素COX回歸模型提示起病時(shí)腎功異常是

4、LN短期預(yù)后不良的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。
　　結(jié)論：
　　對(duì)于常規(guī)誘導(dǎo)方案治療的Ⅳ型LN，起病時(shí)腎功能異常的患者臨床療效差，同時(shí)抗RNP抗體陽(yáng)性及伴有腎間質(zhì)慢性化病變、間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)、NNV可能也是LN治療反應(yīng)較差的風(fēng)險(xiǎn)因素。
　　第二章 Wnt/β-Catenin信號(hào)通路在狼瘡性腎炎中的表達(dá)及其機(jī)制探討
　　目的：
　　1.明確wnt/β-Catenin信號(hào)通路在LN中的表達(dá)情況。
　　2.探討wnt/β-C

5、atenin信號(hào)通路參與LN可能的病理機(jī)制，拓展對(duì)于LN的發(fā)病機(jī)制的理解。
　　方法：
　　1.以各種急慢性腎臟病組織切片為腎病組，癌旁3cm明確無(wú)癌組織浸潤(rùn)處組織切片為正常對(duì)照組，使用免疫組化法對(duì)比兩組患者腎臟組織內(nèi)wnt/β-Catenin信號(hào)通路蛋白水平各指標(biāo)有無(wú)差異。
　　2.選取行腎臟穿刺活檢明確并處于病情活動(dòng)期的LN患者為研究對(duì)象，體檢中心健康體檢者為正常對(duì)照，同時(shí)納入非LN（NLN）的腎病患者，使用ELI

6、SA法分別對(duì)比LN組與正常對(duì)照組、LN組與NLN組血清中wnt/β-Catenin信號(hào)通路各指標(biāo)有無(wú)差異；對(duì)隨訪時(shí)間大于6個(gè)月的LN患者，分為治療有效組及治療無(wú)效組，對(duì)比兩組血清中wnt/β-Catenin信號(hào)通路在蛋白水平上各指標(biāo)有無(wú)差異。
　　3.選取行腎臟穿刺活檢明確并處于病情活動(dòng)期的LN患者為研究對(duì)象，體檢中心健康體檢者為正常對(duì)照，使用實(shí)時(shí)熒光定量法（RT-PCR）對(duì)比兩組血清中wnt/β-Catenin信號(hào)通路在mRNA

7、水平上各指標(biāo)有無(wú)差異。
　　結(jié)果：
　　1.免疫組化法分析腎臟組織wnt/β-Catenin的表達(dá)，納入腎病組37（71.2%）人，正常組15（28.8%）人，兩組間年齡、性別相匹配，腎病組β-Catenin平均光密度高于正常組（P=0.032），兩組間wnt1、DKK1差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.ELISA實(shí)驗(yàn)中，納入LN組18（49%）人，正常組19（51%）人，兩組間年齡、性別相匹配，LN組UTP、Scr、IF

8、N-α高于正常組（P<0.05），其余wnt1、β-catenin、DKK1均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步分析LN與NLN患者血清中wnt1、β-catenin、DKK1指標(biāo)的差異，LN組為18（34%）人，NLN組45（66%）人，兩組性別、年齡相匹配，LN組的β-catenin水平高于NLN組（P<0.05），而wnt1水平低于NLN組（P<0.05），其余指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)是否達(dá)到臨床緩解，進(jìn)一步將LN患者分為治療有效組與治療無(wú)效組，

9、治療有效即達(dá)到CR或PR，共8（47%）人，治療無(wú)效為臨床未緩解，共10（53%）人。對(duì)比后發(fā)現(xiàn)兩組間尿素氮、UTP及β-catenin均高于有效組（P<0.05），雖然兩組Scr值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但無(wú)效組明顯高于有效組，其余各指標(biāo)未見(jiàn)明顯差異。
　　3.RT-PCR實(shí)驗(yàn)中納入LN組15（53.6%）人，正常對(duì)照組13（46.4%）人，兩組間性別、年齡相匹配，狼瘡組UTP高于正常組（P<0.05），但wnt1、β-catenin

10、、DKK1均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　結(jié)論：
　　1.wnt/β-catenin信號(hào)通路在LN中處于激活狀態(tài)，伴隨著β-catenin的升高，且和LN患者的療效相關(guān)，治療無(wú)效患者wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)分子表達(dá)升高；
　　2.結(jié)合以往的研究認(rèn)為wnt/β-catenin信號(hào)通路通過(guò)多種機(jī)制觸發(fā)LN及促進(jìn)病情進(jìn)展，它一方面促使腎小管上皮細(xì)胞及足細(xì)胞發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)變（epithelial mesenchymal