響應(yīng)性聚合物組裝體的納米結(jié)構(gòu)調(diào)控與功能構(gòu)筑.pdf

1、刺激響應(yīng)性聚合物能夠?qū)ν饨绱碳みM(jìn)行智能響應(yīng)，產(chǎn)生可逆或不可逆的物化性質(zhì)和（或）化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，進(jìn)而引起其組裝體的溶脹與塌縮、解離與聚集、交聯(lián)與解交聯(lián)以及形貌轉(zhuǎn)變等。另外，與正常器官、組織及細(xì)胞相比，病變器官、組織及細(xì)胞的生理參數(shù)會發(fā)生變化;利用這些特異性的生理變化來發(fā)展響應(yīng)性聚合物組裝體可以實現(xiàn)治療和成像試劑的選擇性傳輸。本論文集中研究了對腫瘤及炎癥微環(huán)境具有響應(yīng)性的聚合物組裝體，重點是氧化還原響應(yīng)性聚合物囊泡和膠束體系的設(shè)計、納米結(jié)構(gòu)

2、的調(diào)控及多功能構(gòu)筑與集成。具體來說，本論文的工作包括以下三個方面:
　　1.很多生理和病理過程與活性氧物質(zhì)和氧化壓力直接相關(guān)，這就為設(shè)計治療和診斷功能的納米材料提供了非常重要的生化基礎(chǔ)。由兩親性聚合物自組裝制備的氧化響應(yīng)性聚合物膠束或者囊泡已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究。然而，在以前的氧化響應(yīng)性體系研究中，包括H2O2在內(nèi)的活性氧物質(zhì)都會導(dǎo)致聚合物組裝體微結(jié)構(gòu)的破壞。以氧化性聚合物囊泡為例，微結(jié)構(gòu)的破壞會使囊泡內(nèi)包覆的親水性藥物和活性分子快

3、速釋放，在某些特定情況下，限制了聚合物囊泡作為緩釋藥物載體和長效活體內(nèi)納米反應(yīng)器的應(yīng)用。另外，傳統(tǒng)聚合物囊泡由于其雙層膜較厚、膜滲透性差，因而不能作為有效的藥物載體和納米反應(yīng)器。這里，我們設(shè)計制備了一種多功能的氧化響應(yīng)性聚合物囊泡，可以在細(xì)胞內(nèi)被氧化微環(huán)境刺激觸發(fā)后發(fā)生囊泡雙層膜的交聯(lián)，同時雙層膜滲透性提高，表現(xiàn)出成像能力增強(qiáng)和藥物釋放性能提高的性質(zhì)。通過自組裝疏水嵌段含有芳基硼酸酯保護(hù)的具有自降解側(cè)基的兩親性嵌段聚合物制備聚合物囊泡，

4、在其表面進(jìn)一步用多肽進(jìn)行修飾從而得到具有線粒體靶向的H2O2響應(yīng)性聚合物囊泡。內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞后，胞內(nèi)H2O2觸發(fā)引發(fā)連續(xù)的脫保護(hù)反應(yīng)產(chǎn)生伯胺，由于新產(chǎn)生的伯胺在疏水的雙層膜中會發(fā)生酰胺化反應(yīng)，導(dǎo)致囊泡雙層膜發(fā)生同步的交聯(lián)和疏水到親水的轉(zhuǎn)變過程。這一過程可以用于實現(xiàn)藥物可控釋放、組合化療，同時化療效果可以通過磁共振成像和熒光成像能力的增強(qiáng)進(jìn)行實時監(jiān)測，進(jìn)一步構(gòu)筑了檢測細(xì)胞質(zhì)中的含巰基的生物活性分子的熒光產(chǎn)生型納米反應(yīng)器。
　　2.開發(fā)

5、不同生化信號響應(yīng)的具有治療和診斷功能的納米醫(yī)藥用于實現(xiàn)藥物、多肽、蛋白質(zhì)以及成像試劑的選擇性和時空分辨?zhèn)鬏斠驯粡V泛地研究。其中，利用細(xì)胞外的氧化性微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)的還原性微環(huán)境間的氧化還原電勢梯度開發(fā)氧化還原響應(yīng)性兩親性嵌段共聚物膠束納米粒子在生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用已經(jīng)被大量地報道。此外，許多方法被采用來進(jìn)一步增強(qiáng)膠束的穩(wěn)定性，例如利用可逆連接基團(tuán)進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)，以避免不期望的解離和藥物提前釋放。值得注意的是，在所有這些情況下，可逆連接基團(tuán)的斷

6、裂都會引起膠束納米粒子解交聯(lián)和不穩(wěn)定化，從而導(dǎo)致膠束納米粒子在目標(biāo)位置快速被清除進(jìn)而降低富集效果。因此，對于材料設(shè)計者來說，發(fā)展新策略以實現(xiàn)選擇性的響應(yīng)腫瘤和細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境，更重要的是如何增強(qiáng)診療功能的聚合物膠束在活體內(nèi)目標(biāo)位置的定位和富集仍是重大的挑戰(zhàn)。特別地，對于大部分二硫鍵可逆交聯(lián)的聚合物膠束納米粒子，二硫鍵斷裂僅僅導(dǎo)致解交聯(lián)而沒有顯著的疏水到親水轉(zhuǎn)變，阻礙了包覆物質(zhì)完全有效的釋放。這里，我們設(shè)計合成了氧化還原響應(yīng)性核自交聯(lián)的膠束納

7、米粒子，其具有長的血液循環(huán)半衰期、細(xì)胞內(nèi)還原性微環(huán)境觸發(fā)的交聯(lián)方式轉(zhuǎn)換和膠束核從疏水到親水的轉(zhuǎn)變以及增強(qiáng)的診斷成像和藥物釋放特性。從疏水嵌段含有二硫鍵的具有自降解性質(zhì)的兩親性嵌段共聚物出發(fā)，自組裝制備膠束，進(jìn)而表面修飾整合素靶向肽，最后通過紫外光引發(fā)二硫鍵交換反應(yīng)進(jìn)行交聯(lián)，從而得到了腫瘤細(xì)胞靶向的還原性微環(huán)境響應(yīng)的二硫鍵交聯(lián)(DCL)膠束。通過整合素介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞后，細(xì)胞質(zhì)還原性微環(huán)境觸發(fā)膠束核內(nèi)發(fā)生級聯(lián)的消除反應(yīng)產(chǎn)生伯胺;新生

8、成的伯胺在疏水的膠束核中會進(jìn)一步發(fā)生酰胺化反應(yīng)，導(dǎo)致交聯(lián)方式轉(zhuǎn)換與膠束核疏水到親水轉(zhuǎn)變同時發(fā)生。該過程還被進(jìn)一步用來實現(xiàn)熒光和磁共振成像指導(dǎo)的化學(xué)治療。
　　3.免疫細(xì)胞主要作用就是保護(hù)機(jī)體免受感染。但是當(dāng)它們被不正常激活時，就會引發(fā)很多炎癥反應(yīng)，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化以及糖尿病并發(fā)癥等。在這些疾病的發(fā)展過程中，包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞會產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，例如白細(xì)胞介素(IL-1和IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、

9、消化酶（膠原酶等）、前列腺素以及活性氧物質(zhì)，這些細(xì)胞因子可以加重加速對正常組織的破壞。非甾體抗炎癥藥物(NSAIDs)被廣泛用來治療疼痛、發(fā)熱以及炎癥。但是，長期使用非甾體抗炎癥藥物會產(chǎn)生一些副作用，例如腸胃損傷和中風(fēng)風(fēng)險增加，因而限制了它們的使用以及其他適用癥狀的研究。這里，我們設(shè)計合成了炎癥組織相關(guān)的氧化性和還原性微環(huán)境響應(yīng)的聚前藥兩親性分子，其中疏水嵌段含有吲哚美辛前藥，進(jìn)一步通過自組裝制備了抗炎癥的聚合物囊泡。以此為基礎(chǔ)，評價了