南、北沙參與藜蘆配伍增毒相互作用研究.pdf

1、中藥十八反是中藥藥性理論的重要組成部分，在指導(dǎo)中藥合理配伍的使用中發(fā)揮著重要作用。南、北沙參與藜蘆配伍是中藥十八反的典型配伍藥對，受實驗思路、研究策略、設(shè)計方案及實驗條件等因素的影響，實驗結(jié)果也不盡相同，與藜蘆配伍是否增毒一直存在爭議，對于二者與藜蘆配伍增毒的藥物相互作用(DDI)研究更是未見報道。本研究以南沙參、北沙參-藜蘆藥對為研究對象，通過體外毒性實驗和體內(nèi)藥物相互作用研究兩個層面探討兩藥配伍后是否相反增毒及其機(jī)制，為臨床合理用藥

2、提供參考。
　　體外層面的研究是通過急性毒性實驗來初步回答兩者反或不反;體內(nèi)層面的研究是將與藥物代謝密切相關(guān)的P450酶引入中藥相互作用的研究中。首先建立并應(yīng)用Cocktail探針?biāo)幬锓▉頇z測南沙參、北沙參與藜蘆配伍后對大鼠CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19的酶活性的影響，并通過檢測藜蘆中主要生物堿的藥動學(xué)特征的改變來評價受到影響的P450酶是如何作用于藜蘆中毒性生物堿在體內(nèi)代謝的，以藥物相互作用的研究模式探

3、討相反產(chǎn)生的可能機(jī)制。
　　結(jié)果顯示1）南沙參、北沙參與藜蘆合用后，毒性作用主要由藜蘆來介導(dǎo)，且毒性隨藜蘆劑量的增加而增大;南沙參、北沙參與藜蘆在1∶1配伍時合煎液毒性大于合并液，提示南沙參、北沙參與藜蘆配伍在動物水平上表現(xiàn)出相反的配伍規(guī)律，臨床應(yīng)用此類藥物應(yīng)謹(jǐn)慎。2）與空白組相比，黎蘆組、北沙參組對大鼠CYP2C9具有誘導(dǎo)作用;南沙參組對大鼠CYP1A2酶具有誘導(dǎo)作用，對CYP2C9酶具有顯著誘導(dǎo)作用，對CYP3A4、 CYP2

4、C19無明顯影響;北-藜合用組對大鼠CYP1A2、CYP2C9酶具有顯著誘導(dǎo)作用。與藜蘆組相比，南-藜合用組對大鼠CYP3A4酶具有抑制作用，對CYP2C19酶具有誘導(dǎo)作用;北-藜合用組對大鼠CYP3A4酶具有抑制作用，對CYP1A2、CYP2C9酶具有誘導(dǎo)作用。與南沙參組相比，南-藜合用組對大鼠CYP2C19酶具有抑制作用。與北沙參組相比，北-藜合用組對大鼠CYP3A4酶具有抑制作用，對CYP1A2酶具有誘導(dǎo)作用，對CYP2C9、CY

5、P2C19無明顯影響。3）南沙參、北沙參均可使藜蘆總生物堿中的介芬胺和藜蘆胺AUC減小。
　　綜上，介芬胺和藜蘆胺在體內(nèi)代謝加快，蓄積減少，提示體內(nèi)增毒作用的活性物質(zhì)可能不是生物堿的原型藥物，而是其代謝產(chǎn)物的生成量增加有關(guān)。本研究以南沙參、北沙參-藜蘆藥對為切入點，引入CYP450酶，并建立了檢測酶活性的Cocktail法;初步探討了中藥間的相互作用即中藥對P450酶產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制，受調(diào)控的P450酶再作用于配伍中的其他中藥并改變