一種新型的水溶性陽(yáng)離子卟啉用以pH敏感的G-四鏈體識(shí)別及DNA光裂解切割.pdf

1、人體細(xì)胞中染色體的末端存在一段富含鳥(niǎo)嘌呤堿基G的單鏈端粒序列。研究表明，該序列有望形成一種特殊的核酸二級(jí)結(jié)構(gòu)，即G-四鏈體結(jié)構(gòu)。且一旦折疊形成G-四鏈體，便不會(huì)再被端粒酶延伸，從而可起到抑制端粒酶活性的作用。因此，能夠促進(jìn)端粒區(qū)域形成G-四鏈體并對(duì)其起到穩(wěn)定作用的藥物有望作為新型的抗癌藥物。但對(duì)于目前報(bào)道的大多數(shù)G-四鏈體配體而言，普遍存在的一個(gè)問(wèn)題就是對(duì)正常細(xì)胞也會(huì)顯示較大的毒副作用。究其原因，這種毒副作用主要來(lái)源于其與雙鏈DNA的作

2、用。因此，多年來(lái)人們一直將工作的重點(diǎn)放在特異性G-四鏈體配體的設(shè)計(jì)和篩選上。但考慮到癌細(xì)胞的pH低于正常細(xì)胞，我們認(rèn)為，如果得到的G-四鏈體配體能夠在酸性條件下同時(shí)與G-四鏈體和雙鏈DNA作用，而在中性條件下只能與G-四鏈體作用，則有可能開(kāi)發(fā)成為一種有效的抗癌藥物，該類(lèi)藥物既可以有效地殺死癌細(xì)胞，又可以對(duì)正常細(xì)胞顯示較小的毒副作用。卟啉類(lèi)化合物在用作G-四鏈體配體方面的研究已經(jīng)被大量報(bào)道。但就報(bào)道的卟啉類(lèi)G-四鏈體配體而言，大部分都存在

3、有一定的缺點(diǎn)，如水溶性較小、G-四鏈體識(shí)別特異性較差等等。
　　本研究設(shè)計(jì)合成了一種帶有大的側(cè)臂取代基的新型陽(yáng)離子卟啉化合物i-TMPipEOPP。由于帶有四個(gè)正電荷，該卟啉化合物顯示了良好的水溶性。在對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行精確表征的基礎(chǔ)上，我們分別在酸性（pH=5.5）和中性（pH=7.4）條件下考察了它對(duì)G-四鏈體和雙鏈DNA的識(shí)別作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：i-TMPipEOPP對(duì)G-四鏈體的識(shí)別特異性顯示了明顯的 pH值相關(guān)性。其在酸性條

4、件下它既可以與G-四鏈體作用，又可以與雙鏈 DNA結(jié)合；而在中性條件下只能與G-四鏈體作用。在對(duì)i-TMPipEOPP與G-四鏈體及雙鏈DNA的作用進(jìn)行研究的基礎(chǔ)上，我們提出了它們的作用機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為新型抗癌藥物的設(shè)計(jì)與研究提供了一定的信息。為了進(jìn)一步研究i-TMPipEOPP與雙鏈DNA相互作用，同時(shí)為了進(jìn)一步考察將其用作抗癌藥物的可能性，我們就 i-TMPipEOPP對(duì)雙鏈 DNA所體現(xiàn)出來(lái)的的光動(dòng)力學(xué)切割作用及對(duì)癌細(xì)胞所體現(xiàn)出來(lái)

5、的的光毒性進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)：在黑暗條件下，i-TMPipEOPP對(duì)雙鏈DNA幾乎沒(méi)有切割作用。而在光照條件下，顯示了很強(qiáng)的雙鏈DNA切割活性，且在酸性條件下所體現(xiàn)出來(lái)的活性明顯強(qiáng)于中性條件下的情況。同樣，在黑暗條件下，i-TMPipEOPP對(duì)癌細(xì)胞幾乎沒(méi)有殺傷能力，而在光照條件下對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力顯著增強(qiáng)，且在酸性條件下的殺傷能力明顯強(qiáng)于中性條件。這些結(jié)果表明，合成的卟啉化合物i-TMPipEOPP有望作為一種高效的光動(dòng)力學(xué)治療試劑