紅細(xì)胞內(nèi)6-TGN檢測與硫唑嘌呤治療克羅恩病療效及安全性的相關(guān)性分析.pdf

1、目的：
　　1.藥物濃度監(jiān)測下摸索硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）治療克羅恩病（Crohn’s disease）的合適劑量；
　　2.探討紅細(xì)胞內(nèi)AZA代謝產(chǎn)物6-硫鳥嘌呤核苷酸（6-thioguanine nucleotide，6-TGN）濃度監(jiān)測指導(dǎo)下的AZA劑量調(diào)整在提高CD臨床緩解率，降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用；
　　3.分析巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine S-methyltransfera

2、se，TPMT）編碼基因TPMT基因型檢測在AZA劑量調(diào)整中的價(jià)值。
　　方法：
　　前瞻性觀察性研究。收集自2013年6月至2014年4月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科確診的活動(dòng)期CD、符合入選排除標(biāo)準(zhǔn)并維持緩解患者85例，隨訪至少12個(gè)月至2015年4月，剔除資料不全14例，失訪2例，最終69例納入研究。
　　1.詳細(xì)記錄其人口學(xué)資料、吸煙史、確診年齡、病程、家族史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡表現(xiàn)、影像學(xué)資料及

3、詳細(xì)藥物治療方案等，AZA治療前均予以TPMT基因型檢測，AZA劑量依據(jù)6-TGN濃度及白細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行調(diào)整。
　　2.接受AZA治療的患者第一月每周隨訪1次，一月后每月隨訪一次至半年，半年后每3月隨訪一次，將2015年4月、不能耐受停藥或失應(yīng)答轉(zhuǎn)換治療以及患者死亡作為隨訪終點(diǎn)，口服AZA半年內(nèi)每月檢測6-TGN濃度，以后每次隨訪時(shí)檢測，若發(fā)生不良反應(yīng)則隨時(shí)檢測。
　　3.分析統(tǒng)計(jì)AZA整體療效、安全性及維持劑量，統(tǒng)計(jì)TPMT

4、基因型突變情況，比較有無獲得臨床緩解者及有無白細(xì)胞下降者紅細(xì)胞內(nèi)6-TGN濃度差異，比較不同濃度區(qū)間患者臨床緩解、復(fù)發(fā)及白細(xì)胞下降率差異。
　　結(jié)果：
　　1.本研究納入統(tǒng)計(jì)分析的69例患者中86.96%患者獲得完全臨床緩解，13.04%患者為臨床有效，至研究結(jié)束繼續(xù)口服AZA者64例（92.75%），5人停藥，AZA維持緩解平均劑量為1.53±0.48mg/kg，40.58%患者AZA劑量為1.5-2.0mg/kg。2.3

5、0.43%患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中18.84%出現(xiàn)白細(xì)胞減少，肝功能異常和嘔吐各占9.52%，出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、脫發(fā)及關(guān)節(jié)疼痛各1例。
　　3.獲得完全臨床緩解者平均6-TGN濃度為302.06±115.85pmol/8×108 RBC，具有臨床應(yīng)答患者6-TGN濃度為264.94±164.53pmol/8×108，(t=0.847,P=0.400)；復(fù)發(fā)率為13.33%，其平均6-TGN濃度為197.74±66.54pmol/8×1

6、08 RBC，持續(xù)臨床緩解患者平均6-TGN濃度為310.26±122.38 pmol/8×108 RBC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.541, P=0.013）。
　　4.發(fā)生白細(xì)胞減少者平均6-TGN濃度為469.11±115.53pmol/8×108 RBC，未發(fā)生白細(xì)胞減少患者平均6-TGN濃度為257.31±83.74pmol/8×108 RBC，顯著低于發(fā)生白細(xì)胞減少患者，（t=7.622,P<0.001），且6-TG

7、N濃度與白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)性相關(guān)(r=-0.326,P=0.006)；
　　5.所有患者中僅一例患者出現(xiàn)TPMT基因型雜合子TPMT*3C突變，突變率為1.4%，隨訪過程中出現(xiàn)白細(xì)胞減少，其余患者均為TPMT野生型，未發(fā)生突變,預(yù)測白細(xì)胞下降的特異度為100%，靈敏度為7.69%。
　　結(jié)論：
　　1.在6-TGN濃度監(jiān)測下1.5-2.0mg/kg的AZA臨床緩解率高，可能為合適的維持緩解劑量；
　　2.基于6-TG