新型藥物涂層球囊治療外周動脈狹窄的實驗研究.pdf

1、動脈粥樣硬化引起的下肢動脈閉塞性疾病(peripheral artery disease，PAD)嚴(yán)重損害患肢功能并威脅患者的生存質(zhì)量，顯著增加冠狀動脈疾病、腦卒中、主動脈瘤和腎功能不全的風(fēng)險。我國已快速進入老齡化社會，60歲以上老年人口將達2.21億，PAD患病人群將達到4400余萬人，PAD的預(yù)防和治療工作已經(jīng)刻不容緩。腔內(nèi)治療由于其微創(chuàng)的特點得到迅速發(fā)展，藥涂球囊在冠狀動脈原發(fā)狹窄和支架內(nèi)再狹窄等方面取得了令人滿意的結(jié)果，但其在下

2、肢動脈狹窄性病變的實驗研究和臨床應(yīng)用方面尚處于起步階段。本研究從新型藥涂球囊的藥代動力學(xué)和安全性、有效性出發(fā)，探討新型藥涂球囊對PAD的治療。
　　本研究第一部分運用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，從不同擴張時間藥涂球囊殘藥量、不同擴張時間藥涂球囊擴張段血管壁藥物含量、不同隨訪時間藥涂球囊擴張段血管壁藥物含量、不同隨訪時間血藥濃度和不同隨訪時間主要臟器含藥量等方面對新型藥物涂層球囊進行體內(nèi)藥代動力學(xué)研究。結(jié)果顯示:(1)不同擴張時間球囊殘

3、余藥量:未擴張的球囊殘藥量為649.04±60.17μg，占球囊總載藥量的86.08±7.98％，輸送過程中損失占比為13.92±7.98％;球囊分別擴張60秒、180秒和300秒，球囊殘藥量分別為63±9.14μg，62.71±12.87μg和62.94±19.09μg，分別1占球囊總載藥量的8.36±1.21％、8.32±1.71％和8.35±2.53％;(2)不同擴張時間藥涂球囊擴張段血管壁藥物含量:藥涂球囊分別擴張60秒、180

4、秒和300秒，血管壁藥物含量分別58.91±28.08μg/g，272.9±127.9μg/g和317.2±72.76μg/g;(3)不同隨訪時間藥涂球囊擴張段血管壁藥物含量:藥涂球囊均擴張180秒，術(shù)后1小時、術(shù)后24小時、術(shù)后3天和術(shù)后7天的血管壁含藥量分別為272.9±127.9μg/g，127.9±65.14μg/g，33.43±20.31μg/g和13.56±5.89μg/g;(4)不同隨訪時間血藥濃度:血液藥物濃度術(shù)后1小時

5、、術(shù)后6小時、術(shù)后12小時、術(shù)后3天、術(shù)后7天分別為17.21ng/ml、19.50ng/ml、22.33ng/ml、30.67ng/ml、42.82ng/ml和31.38ng/ml;(5)不同隨訪時間主要臟器單位組織重量藥物含量:術(shù)后1小時、24小時、3天和術(shù)后7天，心臟組織中單位重量藥物含量分別為26.89ng/g、392.78ng/g、231.41ng/g和176.95ng/g，肝臟組織中含藥量分別為23.2ng/g、425.12

6、ng/g、221.69ng/g和239.26ng/g，脾臟組織含藥量分別為35.54ng/g、425.47ng/g、206.90ng/g和194.03ng/g，肺臟組織含藥量分別為886.96ng/g、955.35ng/g、217.16ng/g和253.36ng/g。上述結(jié)果提示此款新型藥物涂層球囊能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的快速有效釋放。
　　第二部分采用豬外周動脈狹窄模型，運用定量血管造影、光學(xué)相干斷層成像、病理學(xué)評價和掃描電鏡等方法，從器

7、械相關(guān)不良事件、主要臟器和外周組織總體評價、內(nèi)皮化程度等方面對新型藥物涂層球囊的安全性進行評價，從管腔丟失、血管狹窄百分率、新生內(nèi)膜等方面對新型藥物涂層球囊的有效性進行評價。安全性評價結(jié)果顯示:(1)所有實驗動物均未發(fā)生與器械相關(guān)的不良事件未發(fā)生肢體發(fā)紺、跛行、急性血栓、遠端栓塞、嚴(yán)重夾層、血管破裂和器材折斷等情況;(2)所有實驗動物的主要臟器和外周組織總體評價和組織學(xué)損傷評價未現(xiàn)異常;(3)掃描電鏡顯示，28天時藥涂球囊組內(nèi)皮化程度弱

8、于普通球囊組，90天時兩組均已完全內(nèi)皮化，內(nèi)皮細胞排列規(guī)則，細胞間連接緊密。上述結(jié)果提示此款新型藥物涂層球囊具有良好的安全性。有效性評價結(jié)果顯示:(1)定量血管造影，隨訪28天時普通球囊組和藥涂球囊組管腔丟失分別為1.29±0.68mm和1.05±0.87mm，兩組血管狹窄百分率分別為24.34±11.95％和21.12±16.70％，90天時兩組管腔丟失分別為1.19±0.51mm和1.01±0.29mm;血管狹窄百分率分別為24.7

9、1±7.98％和22.97±7.61％;(2)光學(xué)相干斷層威像顯示，兩組內(nèi)膜均完全覆蓋支架，隨訪28天和90天時普通球囊組內(nèi)膜增生較藥涂球囊組明顯;(3)組織病理學(xué)結(jié)果顯示，隨訪28天和90天時普通球囊組和藥涂球囊組均已形成完整內(nèi)膜，普通球囊組較藥涂球囊組內(nèi)膜增生明顯。上述結(jié)果提示，此款新型藥涂球囊在動物實驗中表現(xiàn)出良好的有效性趨勢。
　　本研究通過動物實驗提供了新型藥涂球囊治療下肢動脈閉塞性病變的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)和療效數(shù)據(jù)，證明此