雌激素受體ERα亞細(xì)胞定位及其與細(xì)胞生長(zhǎng)的相關(guān)性.pdf

1、雌激素受體(estrogen receptor，ER)是核受體超家族(nucleus receptor，NR)成員之一。作為一種激素受體，ER能夠被其配體雌激素中的主要成分雌二醇(steroid hormone 17β-estradiol，E2)激活。ER廣泛地分布在雌性或雄性生殖系統(tǒng)、乳腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的部分區(qū)域里。同時(shí)，ER還參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等各種重要的生理調(diào)控過程。 ER可以分成ERα和ERβ兩個(gè)亞型，它們都由4個(gè)

2、不同的功能域組成，每個(gè)功能域都發(fā)揮不同的作用。這4個(gè)功能域分別是：轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(A/B)、配體結(jié)合區(qū)(LBD)、鉸鏈區(qū)(Hinge)和DNA結(jié)合區(qū)(DBD)。本文中，我們通過構(gòu)建ERα的不同缺失突變體(ERΔLBD、ERADBD和ER△Hinge)來(lái)研究不同功能域在細(xì)胞增殖、亞細(xì)胞定位和E2刺激對(duì)ERa亞細(xì)胞定位的影響。結(jié)果表明，ERα呈核多漿少的分布、ERΔLBD為核定位、ER△DBD為核多漿少分布、ER△Hinge主要分布在漿，核中有

3、很少量。進(jìn)一步分析表明，E2誘導(dǎo)的ERα入核是入核序列(NLS)依賴性。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，ERα能夠增強(qiáng)293T細(xì)胞增殖，且這種促增殖效應(yīng)依賴于ERα在細(xì)胞核與胞漿的正常轉(zhuǎn)運(yùn)。 視黃素X受體(retinoid X receptor,RXR)屬于類固醇/甲狀腺激素受體超家族成員，其配體視黃素(retinoids)是天然的或人T合成的維生素A衍生物。視黃素通過RXRs的介導(dǎo)在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡過程中發(fā)揮重要的作用。 RXR

4、α能夠與ERα結(jié)合形成異源二聚體，但RXRα在協(xié)助ERα轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的作用未見報(bào)導(dǎo)。我們的研究表明，RXRα能夠協(xié)助突變體ERΔDBD和ER△Hinge出核，并且當(dāng)E2處理細(xì)胞后，出核的ER△DBD又重新回到核中，而出核的ER△Hinge不受影響。結(jié)果提示，ERα不同功能域在與RXRα、E2作用時(shí)發(fā)揮不同的功能。 總之，通過研究，我們確定了ERα不同功能域在其亞細(xì)胞定位、促細(xì)胞增殖中的作用，并且發(fā)現(xiàn)RXRα能夠協(xié)助ER△DBD和E