功能化氧化石墨烯和缺陷介孔二氧化硅抑制Ⅱ型糖尿病中hIAPP聚集的研究.pdf

1、Ⅱ型糖尿病(T2DM)是蛋白錯(cuò)誤折疊成β結(jié)構(gòu)淀粉樣蛋白沉淀的內(nèi)分泌疾病。大量的研究表明這種蛋白沉淀的主要成分是人類(lèi)胰島淀粉樣蛋白（hIAPP）。hIAPP錯(cuò)誤折疊形成低聚物和成熟纖維的過(guò)程伴隨著細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡可能是由于氧化應(yīng)激，線粒體損傷或者細(xì)胞膜通透性的改變?cè)斐傻?。避免hIAPP形成有毒性的纖維是治療Ⅱ型糖尿病的一個(gè)合理方法。
　　基于Ⅱ型糖尿病的發(fā)病機(jī)理，本論文設(shè)計(jì)合成了一種氧化石墨烯負(fù)載胰島素衍生物的納米復(fù)合物和另外一種

2、缺陷發(fā)光介孔二氧化硅負(fù)載hIAPP部分片段甲基化的納米粒子，系統(tǒng)地研究了這兩類(lèi)納米粒子在抑制hIAPP纖維化及其減少細(xì)胞毒性的作用，并深入探討了它們抑制hIAPP聚集的作用機(jī)制。
　　本論文一共分為三章：
　　第一章，簡(jiǎn)單的介紹了Ⅱ型糖尿病，及其發(fā)病機(jī)理，hIAPP在發(fā)病過(guò)程的作用及hIAPP聚集機(jī)制的探討。接著綜述了各種藥物及納米材料在hIAPP聚集中的研究進(jìn)展，最后闡述了本課題的選題意義及目的。
　　第二章，我們?cè)O(shè)

3、計(jì)合成了用聚乙二醇（PEG）和胰島素衍生物（EALYLV）修飾的氧化石墨烯為藥物的納米復(fù)合物（nGO@PEG@E），納米氧化石墨烯（nGO）能夠吸附hIAPP單體，這樣可以減少溶液中游離的hIAPP濃度達(dá)到了抑制它聚集成纖維的目的。EALYLV是胰島素衍生物，它能夠特異性的結(jié)合hIAPP，能夠與hIAPP側(cè)鏈上的Arg11形成一個(gè)很強(qiáng)的鹽橋，它也能夠從Arg11跨越到hIAPP殘基上的Phe15阻斷分子形成纖維的主要作用區(qū)域，從而抑制它

4、的聚集。納米復(fù)合物nGO@PEG@E不僅能夠抑制hIAPP的聚集還可以保護(hù)INS-1細(xì)胞不受hIAPP毒性的影響，穩(wěn)定線粒體膜電位，減少細(xì)胞內(nèi)的活性氧。
　　第三章，hIAPP是一個(gè)37個(gè)氨基酸的多肽，片段8-20，20-29和30-37有能力形成纖維。NFGAIL作為一個(gè)短的hIAPP淀粉樣蛋白聚集的核，它有能力自組裝成β折疊結(jié)構(gòu)和有細(xì)胞毒性的纖維。NF（N-Me）GA（N-Me）IL能夠特異性的結(jié)合并且抑制hIAPP的聚集。缺