COST顆粒抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)控JAK2-STAT3信號(hào)通路以改善瘦素抵抗的減肥機(jī)制研究.pdf

1、隨著人們飲食習(xí)慣變得不規(guī)律以及生活方式的紊亂，例如經(jīng)常暴飲暴食、經(jīng)常熬夜等。肥胖的發(fā)病率越來(lái)越高，不合理的飲食習(xí)慣，缺乏體育鍛煉，尤其是攝入過多油脂類食物，遺傳因素等都是導(dǎo)致肥胖的重要因素，目前針對(duì)肥胖，尚無(wú)良藥可用。已有的減肥藥都是因?yàn)樽饔脵C(jī)制帶來(lái)減肥效果的同時(shí)帶來(lái)嚴(yán)重的不良反應(yīng)而被撤市或者被限制使用。因此尋找新的減肥機(jī)制，開發(fā)安全、無(wú)毒、有效的減肥藥成了迫切需要。
　　COST是平均分子量≤1000Da的殼寡糖顆粒，具有多種生

2、物活性，尤其是減肥活性。COST水溶性好，生物利用度高，本課題組前期研究結(jié)果表明COST對(duì)肥胖模型SD大鼠具有較好的減肥活性，高劑量減肥效果與Orlistat相當(dāng)，機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)COST能顯著降低SD大鼠血清中的Leptin水平，同時(shí)降低皮下脂肪組織中Leptin mRNA的表達(dá)。
　　本論文通過ob/ob肥胖模型鼠和高脂飲食誘導(dǎo)的C57BL/6J肥胖模型研究COST的減肥活性和減肥機(jī)制。結(jié)果表明COST不影響ob/ob鼠和C57B

3、L/6J小鼠的食欲，對(duì)ob/ob鼠無(wú)減肥活性，但對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖C57BL/6J小鼠具有較好的減肥活性，且高劑量的減肥效果與Orlistat相當(dāng)。初步表明COST的減肥活性對(duì)Leptin具有依賴性。COST能明顯降低ob/ob鼠血清中TC、LDL-C的含量，明顯升高ob/ob鼠血清中HDL-C的含量。同時(shí)，COST也能顯著降低高脂模型組C57BL/6J鼠血清中T-CHO、TG、LDL-C的含量，明顯升高模型組C57BL/6J鼠血清中

4、HDL-C的含量，這些結(jié)果表明COST具有降血脂功能。
　　此外COST還能明顯的降低ob/ob鼠和C57BL/6J小鼠血清中Glu的含量，表明COST具有降血糖的功能。本實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)COST能明顯改善ob/ob鼠的脂肪肝病變，明顯減少肝臟中脂肪滴的堆積，明顯降低ob/ob鼠血清中ALT、AST水平，提示COST有治療肝臟病變的效果。COST單獨(dú)使用能顯著降低C57BL/6J小鼠血清中Leptin的含量，說(shuō)明COST改善了C57BL

5、/6J肥胖模型小鼠的LR。同時(shí)COST還能明顯改善ob/ob鼠的心肌炎癥，減少心肌細(xì)胞炎癥的發(fā)生，此外還發(fā)現(xiàn)COST能促進(jìn)ob/ob鼠脾臟中免疫細(xì)胞的生成，提示COST可能具有抗炎和提高免疫力的功效。從組織切片上觀察發(fā)現(xiàn)COST對(duì)腎小球、腎小管、腎基質(zhì)等均無(wú)毒性作用，顯示COST對(duì)腎臟無(wú)毒，同時(shí)對(duì)其他臟器如心臟、脾臟、肝臟均無(wú)毒副作用，說(shuō)明COST為安全無(wú)毒物質(zhì)。
　　機(jī)理研究表明COST能明顯促進(jìn)ob/ob鼠肝臟中Leptin通

6、路的關(guān)鍵因子JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白的表達(dá)，在C57BL/6J小鼠方面COST各劑量組顯著增加C57BL/6J小鼠下丘腦中JAK2、STAT3蛋白的表達(dá)，更重要的是當(dāng)用AG490抑制JAK2的活性后JAK2/STAT3通路被阻斷，當(dāng)用COST處理被AG490抑制的小鼠后發(fā)現(xiàn)JAK2、STAT3蛋白的表達(dá)量顯著增加；在C57BL/6J小鼠肝臟中高劑量、中劑量COST組JAK2、STAT3蛋白的表達(dá)也明顯升高，這些結(jié)果說(shuō)明C

7、OST能促進(jìn)Leptin通路JAK2/STAT3信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，能緩解AG490對(duì)JAK2/STAT3通路的阻斷作用，增加Leptin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的活性，改善LR。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)COST對(duì)C57BL/6J小鼠、ob/ob鼠肝臟、下丘腦中PTP1B蛋白的表達(dá)沒有影響，表明COST不是通過降低PTP1B的表達(dá)從而增加JAK2的激活來(lái)發(fā)揮減肥活性。COST顯著降低ob/ob鼠肝臟、下丘腦中GRP78蛋白和CHOPmRNA的表達(dá)，同時(shí)也顯著增加 ATF

8、6mRNA的表達(dá)，這些結(jié)果初步表明 COST能緩解ob/ob鼠肝臟、下丘腦中ERS的發(fā)生。
　　本研究通過ob/ob肥胖模型鼠和高脂飲食誘導(dǎo)的C57BL/6J肥胖模型進(jìn)一步驗(yàn)證了COST具有良好的減肥功能，并且是安全無(wú)毒物質(zhì)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)了COST具有較好的降血脂、降血糖和保肝護(hù)肝功能。機(jī)制研究表明COST的減肥活性對(duì)Leptin具有一定的依賴性，同時(shí)還證明了COST能促進(jìn)Leptin通路JAK2/STAT3的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且還證明了C