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文檔簡介
1、與傳統(tǒng)的抗腫瘤治療相比,光動力學治療(PDT)具有更低的外周毒性,是近些年來引起廣泛關注,并且比較有前途的治療手段之一,其中光敏劑是 PDT的主要組成部分。理想的光敏劑應具備良好的生物相容性,避光低毒性,以及高效產(chǎn)生活性氧(ROS)的能力。富勒烯(C60)具有獨特的光物理學性質:在UV或者可見光的照射下,C60分子可以轉變?yōu)榧ぐl(fā)的三線態(tài),產(chǎn)生單線態(tài)或者其他形式的ROS,C60的這一特性,使其具有作為光敏劑應用的潛力。但是C60本身是疏水
2、性的,限制了其在生物醫(yī)學領域的應用,本研究制備了多種可水中分散的 C60納米衍生物,考察衍生物光動力學抗腫瘤活性,誘導 ROS產(chǎn)生的能力;將 C60納米材料與臨床使用的光敏劑結合,構建光敏劑的納米給藥系統(tǒng),增強光療效果;并且進一步構建以 C60衍生物為基礎的緩釋載藥體系,將化療與PDT統(tǒng)一在同一個給藥體系中。
1、 C60氨基酸衍生物的光動力學治療研究
C60分子是缺電子型的大π共軛體系,許多親核試劑均可與C60分子
3、發(fā)生加成反應,為提高 C60的生物相容性,采用化學修飾的方法制備多種水溶性 C60氨基酸納米衍生物。其中,C60-L-苯丙氨酸衍生物(C60-L-phe)和C60-甘氨酸衍生物(C60-gly)具有高效的光動力學活性。光照條件下,可切割質粒 DNA;抑制SGC-7901細胞系,MCF-7細胞系,SMMC-7721和PC3細胞系的增殖;并且誘導 SGC-7901細胞系,MCF-7細胞系,SMMC-7721細胞系凋亡;同時對細胞的周期分布有
4、影響。利用活性氧探針DCFH-DA,可觀測到腫瘤細胞中的綠色熒光,提示衍生物可誘導細胞中ROS的產(chǎn)生。另外C60-L-phe和C60-gly可上調MCF-7細胞中的磷酸化p38MAPK激酶水平,NAC可抑制衍生物誘導的p38MAPK的磷酸化激活,并且SB203580可抑制衍生物誘導的細胞凋亡,提示C60氨基酸納米衍生物可通過誘導 ROS的產(chǎn)生,激活 p38MAPK信號轉導通路,進而導致腫瘤細胞損傷。
2、5-氨基酮戊酸修飾的C
5、60納米給藥系統(tǒng)體外及體內光動力學治療研究
為提高5-氨基酮戊酸(5-ALA)穿透生物膜的能力,并改善C60的水溶性,采用化學修飾的方法制備粒徑80-100nm的C60-5-ALA水溶性納米衍生物,并考察其體內和體外光動力學治療腫瘤效果。與單純的5-ALA相比,納米衍生物可誘導 B16-F10細胞和 C57/6荷瘤小鼠腫瘤組織中產(chǎn)生更多的具有光動力活性的內源性原卟啉IX(PpIX),并且腫瘤組織中內源性PpIX水平明顯高于其他
6、器官中PpIX水平(p<0.05)。體外細胞實驗和在體荷瘤小鼠實驗中,均可觀察到內源性PpIX表達量在4h左右達到峰值。體內及體外PDT試驗結果表明,C60-5-ALA增強5-ALA光療效果,并且靶向分布于腫瘤組織中,抑制腫瘤生長,且毒性較低。
3、以富勒烯/聚乳酸為載體的多功能可植入微球的制備及其光動力學治療的研究
將可生物降解的聚乳酸(PLA)通過酯鍵連接于C60-L-phe衍生物外表面,獲得新的C60-phe-
7、PLA復合物,該復合物可通過分散-溶媒擴散法自團聚制備多功能微球。本研究以米托蒽醌(MTX)為模型藥物,通過正交試驗設計,優(yōu)化處方,制備可植入載藥緩釋微球。體外釋藥實驗顯示,該微球可在15d中持續(xù)緩慢釋放藥物,無突釋現(xiàn)象,并且光照對藥物釋放無明顯影響。C57BL/6荷瘤小鼠采用瘤部位植入給藥后,不引起排異反應,組織分布實驗顯示,MTX主要分布在瘤組織中,而心、肝、脾、肺和腎等重要器官中分布量較少。載藥微球植入給藥后可發(fā)揮光療協(xié)同化療作用
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