攜帶IL-24基因的E1區(qū)雙調(diào)控溶瘤腺病毒治療腫瘤的研究.pdf

1、目前惡性腫瘤已經(jīng)超越心血管疾病,成為危害人類健康和生命的頭號殺手。在世界范圍內(nèi)每年腫瘤患者的發(fā)病率和死亡率都急劇增加,而且50年來大部分腫瘤患者的5年生存率并沒有發(fā)生變化。傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療對惡性腫瘤的治療無濟于事,腫瘤的復(fù)發(fā)率和致死率仍然居高不下。由此可見,腫瘤的傳統(tǒng)療法的發(fā)展已經(jīng)舉步維艱,人類迫切需要尋找更加有效安全的治療理念和方法來破除癌癥無法治療的“魔咒”。
　　 隨著腫瘤的基因治療和病毒治療的日益發(fā)展,目前以腫瘤特

2、異性增殖腺病毒(即溶瘤腺病毒)為代表的生物療法已經(jīng)成為癌癥治療領(lǐng)域的研究熱點。此后劉新垣院士融合了基因治療和病毒治療的優(yōu)勢提出了一種新型的腫瘤治療策略:靶向基因.病毒治療策略,通過溶瘤病毒載體攜帶一個或多個腫瘤治療基因來實現(xiàn)對腫瘤細胞的有效殺傷,從而為腫瘤治療的前景帶來了新的曙光與希望。
　　 溶瘤腺病毒的改造位點通常選在對病毒復(fù)制有重要調(diào)控作用的E1區(qū),如通過刪除E1B55kD區(qū)域或者E1A CR2區(qū)的24bp堿基來分別靶向不

3、同的信號通路。還可以利用腫瘤或組織特異性啟動子替代E1A或E1B野生型啟動子來限制溶瘤腺病毒在特定的腫瘤或組織中復(fù)制增殖。Mda-7/IL-24(melanoma differentiationassociated gene-7/interleukin-24)是一種新型的廣譜抗腫瘤的多功能細胞因子,能選擇性地促進腫瘤細胞凋亡而對正常細胞沒有毒害,并具有潛在的“旁觀者效應(yīng)”,而且還能誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)和抑制腫瘤血管生成。實驗室目前已經(jīng)完成了

4、ZD55-IL-24(E1B55kD刪除)和Ad.sp-E1A(△24)-IL-24(E1A24bp刪除)兩種E1區(qū)單調(diào)控溶瘤腺病毒的體內(nèi)與體外實驗,結(jié)果兩者都顯示了非常好的腫瘤殺傷與抑制效果。
　　 我們將IL-24基因插入到E1A和E1B雙調(diào)控的溶瘤腺病毒載體Ad·sp·E1A(△24)·E1B(△55)中,構(gòu)建出重組基因病毒Ad·sp·E1A(△24)·E1B(△55)·IL-24。體外實驗表明Ad·sp·E1A(△24)