轉(zhuǎn)錄因子Zfp281參與調(diào)控CD4+ T細(xì)胞活化及其機(jī)制研究.pdf

1、T淋巴細(xì)胞來(lái)源于胸腺早期T細(xì)胞系前體(Early T lineage presursor，ETP)，根據(jù)其表面CD4和CD8的表達(dá)情況，其發(fā)育經(jīng)歷雙陰性(Double Negative，DN)、雙陽(yáng)性(Double Positive，DP)、CD4+和CD8+單陽(yáng)性細(xì)胞(Single Positive，SP)四個(gè)階段，最終遷出胸腺進(jìn)入外周發(fā)揮免疫功能。T細(xì)胞發(fā)育與活化過程均受到信號(hào)分子及轉(zhuǎn)錄因子等調(diào)控。如T細(xì)胞發(fā)育中GATA-3調(diào)控T細(xì)

2、胞向CD4+T細(xì)胞發(fā)育，而RUNX3調(diào)控T細(xì)胞向CD8+T細(xì)胞發(fā)育;T細(xì)胞活化中NFAT磷酸化與去磷酸化水平?jīng)Q定了T細(xì)胞應(yīng)答狀態(tài)。外周T細(xì)胞活化需要抗原與TCR結(jié)合產(chǎn)生的第一信號(hào)，及共刺激分子與相應(yīng)配體結(jié)合產(chǎn)生的第二信號(hào)。此外，共抑制分子的發(fā)現(xiàn)，為T細(xì)胞活化提供了負(fù)反饋機(jī)制。CD28是目前被廣泛研究的共刺激分子，其同源基因CTLA-4為一共抑制分子，二者競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合抗原遞呈細(xì)胞表面的B7，從而決定了T細(xì)胞的活化狀態(tài)。CD28促進(jìn)T細(xì)胞活化，

3、CD28缺失的小鼠T細(xì)胞增殖下降。CTLA-4抑制T細(xì)胞反應(yīng)，CTLA-4缺失的小鼠T細(xì)胞過度增殖，小鼠出生后3周內(nèi)死亡。盡管CTLA-4在T細(xì)胞活化中發(fā)揮著如此重要的作用，但有關(guān)其轉(zhuǎn)錄調(diào)控的報(bào)道較少。
　　轉(zhuǎn)錄因子Zfp281是一種C2H2型鋅指蛋白，同源的人基因稱之為ZNF281，也叫做ZBP-99。Zfp281在胚胎發(fā)育早期高表達(dá)，目前的研究也多集中于Zfp281調(diào)控干細(xì)胞多潛能性和發(fā)育過程。胚胎干細(xì)胞中，Zfp281和Oc

4、t4、Sox2及Nanog互作，維持多潛能性。Zfp281也在多種成體組織胰臟、腎臟、肝臟和外周血淋巴細(xì)胞中表達(dá)較高，說(shuō)明該基因除了參與早期胚胎發(fā)育外還可能發(fā)揮其它作用。但Zfp281全基因組敲除具有胚胎致死性，這為研究Zfp281在其它組織器官中的功能帶來(lái)了困難。本文運(yùn)用Cre-Loxp系統(tǒng)構(gòu)建了Zfp281條件性敲除小鼠，與在T細(xì)胞特異性敲除的CD4 cre小鼠雜交，表型分析發(fā)現(xiàn)Zfp281敲除不影響T細(xì)胞發(fā)育及外周CD4+T細(xì)胞增