中國2型糖尿病患者口服降糖藥的藥物基因組學(xué)研究.pdf

1、遺傳背景差異在藥物治療反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，針對遺傳因素所開展的藥物基因組學(xué)，可以找到影響藥物療效的遺傳標(biāo)記，用于指導(dǎo)個體化治療。本課題關(guān)注于降糖藥瑞格列奈及羅格列酮，在中國新診斷2型糖尿病（T2DM）患者中探討相關(guān)基因多態(tài)性對這兩種藥物療效的影響，并構(gòu)建療效預(yù)測模型。主要內(nèi)容及結(jié)果如下：PAX4及PSMD6基因是最新發(fā)現(xiàn)的東亞人群T2DM易感基因，我們針對其多態(tài)性與降糖藥療效的相關(guān)性進(jìn)行研究。選取209例新診斷的T2DM患者將其隨機(jī)分配

2、到瑞格列奈治療或羅格列酮組，均治療并定期隨訪48周，測量治療前后糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)，比較不同基因型患者的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PAX4 rs6467136與羅格列酮療效相關(guān)，GA和AA基因型患者的2小時血糖（2hPG）下降幅度及2hPG達(dá)標(biāo)率均顯著高于GG純合子個體（分別為 P=0.0063，Plog-rank=0.0093）。PSMD6 rs831571與瑞格列奈及羅格列酮療效相關(guān)。羅格列酮治療組中，該位點(diǎn)與治療24周后FPG、2hPG及糖化

3、血紅蛋白（HbA1c）的下降顯著相關(guān)（P值分別為0.0368、0.0468和0.0247）。瑞格列奈治療組中，該位點(diǎn)與治療24周后 HbA1c的下降顯著相關(guān)（P=0.0096），TT純合子下降更明顯。因此，本研究發(fā)現(xiàn)在中國2型糖尿病患者中PAX4 rs6467136與羅格列酮療效相關(guān)，PSMD6 rs831571與瑞格列奈及羅格列酮療效相關(guān)。其次，我們還研究了參與瑞格列奈和羅格列酮代謝的基因多態(tài)性CYP2C8*3、CYP3A4*18（r

4、s28371759）和CYP2C9*3與藥物療效的關(guān)聯(lián)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這三個位點(diǎn)與兩種藥物療效無關(guān)。最后，我們在57個遺傳位點(diǎn)中篩選出能夠影響瑞格列奈及羅格列酮療效的位點(diǎn)，分析多位點(diǎn)對藥物療效的聯(lián)合效應(yīng)，并構(gòu)建療效預(yù)測模型。結(jié)果羅格列酮和瑞格列奈組分別入選27個和25個影響其療效的SNP位點(diǎn)用于計(jì)算基因評分，采用多元線性回歸校正年齡、性別、基線BMI及藥物劑量之后發(fā)現(xiàn)治療48周后ΔFPG、Δ2hPG及ΔHbA1c與基因評分顯著相關(guān)，P值分別