2型糖尿病口服降糖藥物的選擇

1、2型糖尿病口服降血糖藥物的合理選擇,2型糖尿病的發(fā)生的基本環(huán)節(jié),胰島素分泌缺陷 胰島素生物作用障礙 胰島素抵抗,,,,,,胰島素抵抗,肝糖產(chǎn)生,胰島素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,,,,,,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,,,,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變,糖尿病發(fā)生,,,,,NGT,口服治療糖尿病藥物分類,磺酰脲類

2、—— 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲非磺酰脲類胰島素促分泌劑——瑞格列奈，那格列奈雙呱類—— 苯乙雙胍，二甲雙胍? 糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類 羅格列酮，吡格列酮,各類口服抗糖藥的作用部位,↑非磺酰脲類↑磺酰脲類,胰腺,胰島素分泌

3、受損,↓a糖苷酶抑制劑,腸道,高血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉脂肪,↓二甲雙胍±噻唑烷二酮類,↑二甲雙胍↑噻唑烷二酮類,口服抗糖藥適應證,用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不達標者,安全、有效 依從性佳 降低空腹血糖的同時，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免嚴重低血糖 個體化，合理選擇病人,口服藥的選擇原則,糖尿病治療的目標： 減輕癥狀，糾正代謝紊亂 防止或延

4、緩急慢性并發(fā)癥的發(fā)生 降低病死率，治療伴隨疾病，延長壽命 恢復正常體重，提高生活質(zhì)量治療途徑 糾正胰島素缺乏 改善胰島素敏感性 減輕β細胞糖負荷,2型糖尿病良好血糖控制有時十分困難,血糖控制差原因 對糖尿病個體胰島素抵抗和?細胞功能估計的失誤 藥物的失效 （治療中?細胞功能及胰島素抵抗的進行性惡化） 強力降血糖藥物的應用后的低血糖,如何

5、給糖尿病患者提供更合理的治療 ?,抗糖尿病藥物的分類,降血糖藥 胰島素 胰島素促泌劑（SU ,格列奈）抗高血糖藥 改善胰島素敏感性藥物 格列酮，二甲雙呱 ？ 減輕β細胞負荷藥物 α-葡萄糖酶抑制劑,磺酰脲類藥物,磺酰脲類藥物作用機理,刺激胰島b細胞分泌胰島素可與b細胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細胞內(nèi) Ca

6、2+升高，促使胰島素分泌部分磺酰脲類藥物有外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗,磺脲類藥物藥代動力學,,,,,,,,,,,,,,,,,磺脲類降糖藥劑量及用法,日劑量日服次數(shù)格列本脲1.75/15 mg1－2次格列吡嗪2.5-30mg 1－2次格列齊特40－240 mg 1－2次格列喹酮15－120mg2－3次格列美脲1－8mg1次,,,,磺脲類單藥療效,空腹血糖下降50-70mg/d

7、lHbA1C下降1.0-1.5%,,糖適平,糖適平是唯一非主要經(jīng)腎臟排泄的第二代短效磺脲類口服降糖藥，適于糖尿病腎病治療2型糖尿病患者的最佳口服降糖藥物之一藥理作用：刺激胰島分泌內(nèi)源性胰島素藥代動力學口服糖適平后，吸收安全，繼發(fā)失效＜1.7%1－2小時，血漿藥物達到最高水平半衰期短，1.5小時，低血糖發(fā)生率0.6%降血糖的持續(xù)時間為10－12小時代謝完全，僅5%的代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄，95%的代謝產(chǎn)物經(jīng)膽道從糞便排泄,

8、磺脲類藥物的不良反應,磺脲類主要不良反應為低血糖（最常見的為 格列本脲）　— 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，　 　 且持續(xù)時間長，導致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用。個 　 體差異較大，臨床中需注意,磺酰脲類（優(yōu)降糖、格列美脲、達美康、美吡噠、糖適平）,非肥胖2型DM 首選 藥物作用：刺激β細胞胰島素分泌 （原發(fā)失效、繼發(fā)失效）副作用：低血糖（降血糖藥物） 白血球↓血小

9、板↓ SGPT↑ 高胰島素血癥-動脈粥樣硬化危險↑ 體重增加,在中重度高血糖病人 大膽應用 及時減量在輕度高血糖病人 盡量避免使用 如使用盡量從最小劑量開始有肝腎功能損害不用,促胰島素分泌劑應用 降糖作用強是優(yōu)點 也是缺點 特別要警

10、惕低血糖,只要診斷糖尿病，就用降糖作用很強的磺脲類藥物，這種治療有時比不治療更糟糕。 在僅輕度高血糖的初診2型糖尿病人（如餐后2小時血糖剛超過11.1mmol/l)), 服用強的降糖藥會發(fā)生低血糖, 病人頭暈 、心慌、煩躁不安，度日如年.,低血糖誘發(fā)的高血糖又常掩蓋用藥過量的事實 醫(yī)生或病人又會增加另外的降糖藥使這種錯誤長期得不到糾正。 更危險的是在有心腦血管病的老年型糖尿病人低血糖還可能誘

11、發(fā)腦梗塞,心肌梗塞,絕大多數(shù)T2DM都有胰島素抵抗的背景和胰島素缺乏 在輕型2型糖尿病者(如 FPG<8.9mmol/l〉 胰島素抵抗在高血糖形成中起極為重要的作用 僅用改善胰島素敏感性的藥物, 就可能使血糖 恢復正常, 從而避免應用刺激胰島素分泌的藥物 誘發(fā)低血糖的危險。,中重度2型糖尿病, 胰島素抵抗在高血糖形成中起重要作用,但胰島素缺乏對血糖升高的貢獻更大

12、 這類病例如果不應用胰島素刺激劑(或補充外源胰島素)難以糾正胰島素的絕對不足 在不用胰島素增敏劑治療的情況下, 所需胰島素刺激劑(或補充外源胰島素)的劑量必然較大 同時聯(lián)合應用胰島素增敏劑和胰島素刺激劑才能取得理想療效。,可以毫不夸張地說 在目前尚無任何其他口服藥物 可完全取替SU(某些?)類 在糖尿病治療中的地位（降糖強度及價格優(yōu)勢!!),磺脲類藥物

13、－總結(jié),適用于b細胞功能尚存的2型糖尿病患者種類較多，臨床應用時注意每種藥物的特點低血糖為其主要不良反應，尤以優(yōu)降糖相對多見腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用,磺脲類藥物應用注意,所有磺脲類均會引起低血糖，應小劑量開始,逐步增加老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類,如格列喹酮,格列吡嗪.輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮.病程較長,空腹血糖較高患者可選用中,長效類藥物-格列苯脲,格列美脲,格列齊特 磺脲類引起低

14、血糖的主要因素:高齡,飲酒/肝腎疾病.多種藥物相互作用對磺胺過敏者，不宜用其他副反應有：胃腸道癥狀，皮疹紅班，膽汁淤積，白細胞、血小板減少，再障，溶貧等,格列奈類,療效 空腹血糖下降50-70mg/dl HbA1C下降1.0-1.5%,格列奈類,可用于有腎損害的病人Ccr＞80ml/分 40ml/分＜ Ccr ＜80ml/分連續(xù)5天治療藥物動力學不變。Ccr ＜40ml/分 適當調(diào)整劑量,雙胍類藥物

15、,種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收,,雙胍類藥物作用機制,減少胰島素分泌負擔,減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabet

16、es.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,,,二甲雙胍藥代動力學,攝取6小時內(nèi)，從小腸吸收 達峰時間為1－2小時 半衰期為4－8小時 從腎臟中清除,二甲雙胍劑量,常用劑量 1.5-2.0g/day ，最大劑量 2.5g/day,雙胍類藥物不良反應,常見有消化道反應惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者

17、尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見,二甲雙胍單藥療效,空腹血糖下降 59-78mg/dl餐后血糖下降 83mg/dlHbA1C下降 1.5-2%,,Adapted from Defronzo,二甲雙胍的優(yōu)勢及弱勢 肥胖Ⅱ型首選藥物 不增加體重甚至減重！ 是抗高血糖藥，不產(chǎn)生低血糖！,增加機體胰島素敏感性，減少肝糖輸出減少腸道糖

18、吸收輕度抑制食欲* 每日1.5g提高胰島素介導的葡萄糖代謝率18%。* 空腹血糖250mg%也可單用此藥，使血糖正常。,超重或肥胖 無肝腎功能損害 非慢阻肺 非孕婦無論輕中重度高血糖病人 可廣泛大膽應用 足量應用 全程應用,雙呱類降糖藥劑應用 預先告知 諸多優(yōu)

19、點 如減肥 可能的副作用 腹瀉 胃不適 惡心 以利合作,雙胍類藥物－總結(jié),由于其作用特點，故不增高血胰島素水

20、平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二甲雙胍在治療劑量使用時少見單獨使用不會引起低血糖,二甲雙胍 強力降糖 胖者尤佳 鶴立雞群 不增體重,α-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖伏格列波糖,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,阿卡波糖單藥療效,空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%,,α-葡萄糖苷酶

21、抑制劑的作用機理,提高體內(nèi)胰島素濃度 No! 改善機體的胰島素敏感性? Yes or No 減輕葡萄糖毒性? GLP-1? 減輕胰島β細胞的負荷 Yes! 葡萄糖吸收減慢,α-葡萄糖苷酶抑制劑的特點及優(yōu)點(2),其降血糖作用在某種程度上不依賴于胰島

22、素 可用于1型糖尿病也可用于2型糖尿病 可用于肥胖者 也可用于非肥胖者 可用于年輕人 也可用于老年人,α-葡萄糖苷酶抑制劑的特點及優(yōu)點(3),用于1型糖尿病可獲益處 改善血糖控制 減少夜間低血糖,α-葡萄糖苷酶抑制劑的

23、特點及優(yōu)點(3),特別適有用于 老年糖尿病者 該人群低血糖后果嚴重!! 是降糖治療中的大忌!! 是治療中須重點關(guān)注的問題, 使獲良好的血糖控制大為受限 FPG<11.0 mmol/L 2型糖尿病老年人 α-葡萄糖苷酶抑制劑 (抗高血糖藥而非降血糖藥!) ----FIRST LINE THERAPY (Johnston et al,199

24、8) 每餐碳水化合物60克25毫克已達最大降糖作用 (但價格較貴,需每餐服用,胃腸道反應限制其廣泛應用),α-葡萄糖苷酶抑制劑的特點及優(yōu)點(4) 主要降低餐后血糖 用于輕中度高血糖者不發(fā)生低血糖!!! 特別是可用于空腹血糖不高,僅餐后血糖高者 Pre-DM, IGT(青老,胖瘦均宜)

25、 糖尿病極早期 FPG<105 ,PG2H<220mg%,α-葡萄糖苷酶抑制劑的特點及優(yōu)點(5) 腸道碳水化合物吸收延緩,可避免餐前血糖過低 特別適用于有反應性低血糖者 吸收入血<2%,腎臟排泄34%,故用于新診病人 (肝腎功能不明者) 顧慮不大 不增加體重 不產(chǎn)生高胰島素血癥 尚未見報告有繼發(fā)失效,α-葡萄糖苷酶抑制劑的弱點,單用有中度降血糖作用 降

26、糖幅度比SU, MF, RS略遜一籌,C,α-葡萄糖苷酶抑制劑的的弱點----不良反應,胃腸道 腹脹 (80%), 腹瀉 (27%), 惡心 (8%), 嘔吐 (7%) ( 從小計量開始逐漸增量可減少 (25 mgl) 可有血清轉(zhuǎn)氨酶升高（劑量 >150 mg/天）,但膽紅質(zhì)不升高(第一年每三個月查一次),α-葡萄糖苷酶抑制劑降血糖作用不強于其他口服抗糖尿病藥物作用方式有其特色它在糖尿病治

27、療中的獨特的位置,為其他糖藥物不能代替,α-葡萄糖苷酶抑制劑 作用獨特 老少胖瘦兩型咸宜 豁達大度 最佳搭檔非它莫屬,噻唑烷二酮類單藥療效,空腹血糖下降40-50mg/dlHbA1C下降1.0-1.5% （需8-12周才能達到最大療效）抗高血糖藥，不誘發(fā)低血糖,,,-----潛在的抗動脈粥樣硬化形成作用,改善血脂譜降低高血壓降低微量白蛋白尿改善內(nèi)皮功能降低炎癥標志物水平，如CRP

28、降低PAI-1其他抗動脈粥樣硬化形成的特性,初始聯(lián)合 不應忘記,一日1次吡格列酮 15mg~30mg,噻唑烷二酮類藥物的不良反應,頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加?？杉又厮c瀦留可增加心臟負荷－2級以上心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細胞減少,治療時需監(jiān)測肝功能,口服抗糖藥失效,主要指磺酰脲類藥物失效原發(fā)性失效：以前未用藥，使用足量磺脲類藥物１個月后未見降糖效應繼發(fā)性失

29、效：治療初期能有效控制血糖，但長期治療后療效逐漸下降，血糖不能控制,口服藥物的聯(lián)合應用,聯(lián)合治療理論基礎 單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差；發(fā)揮各種藥物不同的優(yōu)勢，全面進行血糖控制聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長期良好的血糖控制 保護 ? 細胞功能，延緩其衰竭 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡 減少不良反應,口服藥物的聯(lián)合應用,胰島素促分泌劑

30、 （磺酰脲類、非磺酰脲類） ?-糖苷酶抑制劑,,,,,,,雙胍類,噻唑烷二酮類,口服降糖藥與胰島素的聯(lián)合,降糖藥早中晚內(nèi)服，睡前注射胰島素N混合胰島素早晚各注射一次午餐口服降糖藥早注射胰島素N中餐晚餐口服降糖藥,小結(jié),1 早期聯(lián)合藥物治療可減少并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展2 空腹高血糖>11.1mmol/L 兩種口服降糖藥聯(lián)合3 減輕高血糖毒作用早期使用胰島素4 積極治療

31、胰島素抵抗,什么是合理使用 充分發(fā)揮療效----------有效 盡量避免不良反應----安全 顧及花費/效益比 ----廉價,適 應 證禁忌和慎用,經(jīng) 濟 負 擔,關(guān)于難治性糖尿病的處理,臨床實踐中我們會遇到許多’難治性’糖尿病，經(jīng)多種抗糖尿病藥物大劑量聯(lián)合治療，餐后血糖仍在16.6mmol/l以上（高血壓也很難控制）,原因各有不同。,肥胖 有些病人糖尿病治療前很肥胖 有些病人糖尿病治療過

32、程中越來越胖 減肥治療常有釜底抽薪之效。 國際上有人提出將減肥藥物納入抗糖尿病 藥物之列是不無道理的;,應該對病人說:你不必太悲觀，糖尿病不能打倒你!,2002.3-12 女 36歲 1.56M 82.5Kg DM 3 年 , 月經(jīng)稀發(fā) 6年, 服用中藥調(diào)經(jīng) FPG 16.2mM TC 290mg/dl , TG 23

33、0mg/ml , Testo 124治療: 主食6兩/日 二甲雙呱0.25 3/日 美比達 2.5 mg 3/日 2 周后 FPG 9.3mM 4 周后 舒降之 20mg/日 74.0 Kg 月經(jīng)規(guī)則 8 周后 71.0

34、 Kg 月經(jīng)規(guī)則 二甲雙呱0.5 3/日 4 個月后 67 Kg 月經(jīng)規(guī)則 FPG 5.0 mM TC 80mg/dl , TG 80mg/ml , Testo 24自行停藥2004-8-10

35、 72 Kg 月經(jīng)規(guī)則 FPG 6.4mM PG2H 7.5mM,應該對醫(yī)生說:你不要太粗心，小心落入糖尿病治療的陷阱!,2003.2-27 男 30歲 1.70M 83Kg (100kg) 初診 DM, BP 140/100 FPG 11.1mM

36、ICA(+) OGTT: 血糖FPG197mg/dl , PG1H 365mg/dl, PG2H 324mg/dl FINS 18.9mu/l , INS1H 35.5mu/l, INS2h 37mu/l 治療: 二甲雙呱 0

37、.5 3/日 2003-03-13 二甲雙呱 0.5 3/日 諾和龍 1mg 3/日2003-10-14 FPG 14.2mM HbA1c 10%2003-10-29 FPG 7.8mM PG2H 13.6 mM 88Kg

38、 二甲雙呱 0.5 TID 諾和龍 1mg 3/日 拜糖平 50mg tid 艾汀 15mg/日2004-08-23 美比達 5mg tid 二甲雙呱 0.5 TID 拜糖平 50mg tid 艾汀 1

39、5mg/日 FPG 8.9mmol/l自行停藥2004-8-10美比達 2.5 mg 3/日 72 Kg 月經(jīng)規(guī)則 FPG 6.4mM PG2H 7.5mM,應該對醫(yī)生說:你不要太粗心，小心落入糖尿病治療的陷阱!,2003.2-27 男 30歲 1.70M 83Kg (10

40、0kg) 初診 DM, BP 140/100 FPG 11.1mM ICA(+) --------2004-08-23 美比達 5mg tid 二甲雙呱 0.5 TID 拜糖平 50mg tid 艾汀 15mg/日

41、 FPG 8.9mmol/l 88.5kg WC 3.0尺追問病史：此次就診前已自行停藥7日 因為經(jīng)常午餐前頭暈，心慌，饑餓每天只服一次藥， 這樣的低血糖每周發(fā)作2次。 糖尿病僅一年 職業(yè)為司機改為：二甲雙呱 0.5 TID,做一個清醒的醫(yī)生 對每個病人胰

42、島素抵抗和胰島素分泌 狀態(tài) 做出大致合理的全面評估是取得良好療效的先決條件中重度2型糖尿病降低胰島素抵抗和提高胰島素水平同時并舉,治療,對胰島素抵抗和胰島素缺乏恰如其分地處理 超重或肥胖輕型病例T2DM (尤其是剛達糖尿病診斷標準者) 只用抗高血糖藥物(RS,MF,Acar),不用降血糖藥物(SU..) 有效降糖而不發(fā)生低血糖 中重度T2DM (空腹血糖>160? 180?

43、200?毫克%) 早加用降血糖藥物( 刺激胰島素分泌的OHA or INS) 不僅有效地解決高血糖問題 更重要的是盡早解決高血糖的毒性 有效地恢復和保護殘余的ß細胞功能 認真對待肥胖這一‘抗治療’的根源,小結(jié),揚長避短 擇優(yōu)選取，原則牢記 應變隨機。效益花費