CYP2C9和VOKRC1基因多態(tài)性對(duì)華法林個(gè)體抗凝劑量的影響.pdf

1、研究背景：
　　華法林（warfarin）是一種抗凝藥，在臨床上華法林通常用于治療血栓,如深靜脈血栓形成和肺栓塞；并防止由于心房顫動(dòng)引起的中風(fēng)，以及人工心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝治療。在臨床上華法林一直是抗凝藥首選。華法林的特點(diǎn)是治療時(shí)間長(zhǎng)，個(gè)體服用劑量差異大，華法林劑量使用不當(dāng)會(huì)造成很多風(fēng)險(xiǎn)，華法林在臨床上最常見的風(fēng)險(xiǎn)是出血和血栓。針對(duì)華法林比較大的個(gè)體差異，所以華法林個(gè)體化的治療方案才更有實(shí)際價(jià)值。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)于藥物代謝的進(jìn)一步認(rèn)

2、識(shí)，人們發(fā)現(xiàn)某些基因多態(tài)性影響藥物的代謝效果，可以作為華法林個(gè)體劑量差異的原因之一。華法林是由兩部分組成的混合物。其中一部是 S-華法林，S-華法林的代謝由CYP2C9承擔(dān)，另一部分是R-華法林,R-華法林的代謝由CYP3A4，CYP1A2,CYP1A1和CYP2C19完成。S-華法林的抗凝效果相對(duì)R-華法林較強(qiáng)，大約是R華法林的3-5倍，所以CYP2C9對(duì)于華法林代謝有非常重要的作用。維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體的作用下華法林被轉(zhuǎn)化成

3、氫醌。在轉(zhuǎn)化過(guò)程后失去活性。而VKOR可以做從而阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝物C和S變成有活性物的過(guò)程。因而表達(dá)該酶的VKORC1基因?qū)τ谌A法林的代謝有重要作用，因此研究CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性對(duì)于華法林應(yīng)用劑量具有指導(dǎo)意義。
　　研究目的：
　　1、研究細(xì)胞色素氧化酶4502C9（CYP2C9）基因多態(tài)性分布的特點(diǎn)；及不同的基因型和華法林之間的相關(guān)性；2、研究維生素K環(huán)氧化還原酶復(fù)合體1（VKORC1）基因

4、多態(tài)性的分布特點(diǎn)，及不同的基因型和華法林之間的相關(guān)性；3、研究年齡、性別、身高、體重與華法林穩(wěn)定期抗凝劑量的關(guān)系。
　　研究方法：
　　收集自2015年4月至2016年6月我院行心臟瓣膜置換手術(shù)患者，入院后即抽取患者空腹血，測(cè)得其CYP2C9和VKORC1基因型型，按納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病例篩選。并行登記及隨訪，記錄研究對(duì)象以下資料：1、病例收集患者性別、年齡、身高、體重、手術(shù)方式、CYP2C9和VKORC1基因型；2、隨

5、訪患者華法林服用劑量、PT及PT-INR值、特殊藥物服用情況、是否房顫、有無(wú)出血及栓塞；3、術(shù)后抗凝相關(guān)情況：術(shù)后抗凝藥物類型、藥物劑量、以及應(yīng)用其他藥物情況；4、手術(shù)有關(guān)情況：麻醉方式、手術(shù)方式等。
　　研究結(jié)果：
　　1、對(duì)于65例樣本檢測(cè)，CYP2C9基因型中存在野生純合子AA型51例（79%），突變雜合子AC型14例（21%），未發(fā)現(xiàn)突變純合子CC型（0.0%）；VKORC1-1639A/G基因型，發(fā)現(xiàn)野生純合子AA

6、型56例（86%），突變雜合子GA型9例（14%），未發(fā)現(xiàn)突變純合子GG型（0.0%）；2、對(duì)于不同性別間華法林劑量進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，在65例服用華法林者，其中男性為31例，男性服用華法林的?x=3.60mg,S=1.07；其中女性為34例，男性服用華法林劑量的均值方差分別為：x=2.94mg,S=1.13，對(duì)性別華法林劑量進(jìn)行組間比較，經(jīng)檢驗(yàn)方差齊性，因此采用兩獨(dú)立嚴(yán)格t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示男性華法林劑量大于女性，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)

7、學(xué)意義（t=2.406,P=0.019）；3、對(duì)于不同CYP2C9間華法林劑量比較，結(jié)果顯示65例服用華法林的患者中，其中CC/AA基因型51例，CC/AA基因型服用華法林劑量的均值和方差分別為：-x=3.43,S=1.13；其中CC/AC基因型14例，CC/AC基因型服用華法林劑量的均值和方差分別為：-x=2.63,S=1.00。對(duì) CYP2C9間華法林劑量進(jìn)行組間比較，經(jīng)檢驗(yàn)方差齊性，因此采用兩獨(dú)立嚴(yán)格t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示 CC

8、/AA型華法林劑量大于 CC/AC型，且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.381,P=0.020）；4、對(duì)于65例樣本進(jìn)行VKORC1檢測(cè)，不同的基因型間華法林劑量差異比較，有56例是AA型基因。AA基因型服用華法林劑量的均值和方差分別為：-x=3.01,S=0.94；其中AG基因型9例，AG基因型服用華法林劑量的均值和方差分別為：x=4.46,S=1.34；對(duì) VKORC1間華法林劑量進(jìn)行組間比較，經(jīng)檢驗(yàn)方差齊性，因此采用兩獨(dú)立嚴(yán)格t檢驗(yàn)

9、進(jìn)行分析，結(jié)果顯示GA性華法林劑量大于AA性，且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-4.021,P=0.000）
　　研究結(jié)論：
　　1、患者間相異的CYP2C9基因多態(tài)性和華法林口服使用劑量差異有相關(guān)性?；蛐蜑?CYP2C9（AC）的華法林使用量和基因型為 CYP2C9（AA）相比具有明顯的差異，前者用量明顯高于后者。組間劑量差異性顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2、影響華發(fā)林使用劑量的因素有很多，其中VKORC1基因多態(tài)性是其中重要的影

10、響因素之一。基因型為 VKORC1-1639（AA）的華法林使用量和基因型為VKORC1-1639（GA）相比具有明顯的差異，前者用量明顯低于后者，且各組間劑量相差明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；3、性別之間華法林服用劑量具有差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且男性華法林服用劑量高于女性華法林服用劑量；體重之間華法林服用劑量具有差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，隨著體重的增加華法林服用劑量增多；在年齡方面60歲以上，50-60歲，50以下人群