轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者臨床特征及FOLFIRI-B療法的臨床治療效果研究.pdf

1、本文主要從以下幾個(gè)部分展開(kāi)論述：
　　第一部分 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌主要臨床特征研究
　　目的:本研究建立在既往研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合我們?cè)谂R床實(shí)踐中遇到的某些問(wèn)題，如我國(guó)患者結(jié)直腸癌的主要轉(zhuǎn)移部位及器官，主要病理類型。通過(guò)結(jié)直腸內(nèi)鏡檢查，腹部B超檢查，腫瘤標(biāo)記物以及其他臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查，以及病理檢測(cè)結(jié)果綜合確診轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者的各種臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與綜合判斷，從而全面掌握我國(guó)患者轉(zhuǎn)移性大腸癌的主要轉(zhuǎn)移部位，主要累及器官及各種

2、病史和大腸癌發(fā)病的關(guān)系等一般臨床情況有一整體的認(rèn)知。
　　方法:本研究為前瞻性研究。我們142名通過(guò)臨床檢查，影像學(xué)檢查，化驗(yàn)室檢查，病理學(xué)檢查等確診轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的中國(guó)患者，收集患者臨床資料，包括年齡，性別，身高，體重，BMI，病理學(xué)分型分期，轉(zhuǎn)移部位，以及紅細(xì)胞數(shù)量，血色素含量，CEA，CA19-9，AFP等，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，從而對(duì)中國(guó)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的臨床特征有一初步認(rèn)識(shí)。在此基礎(chǔ)上，通過(guò)多元線性關(guān)系，分析出具體影響因素以

3、及這些影響因素之間的相關(guān)性。
　　結(jié)果:在142名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，通過(guò)超聲發(fā)現(xiàn)，有47名患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，8名患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，15名患者既有肝轉(zhuǎn)移又有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其余72名患者均為其他部位轉(zhuǎn)移。病理學(xué)結(jié)果顯示，142名患者中，有93(93/142)例為腺癌，其他組織學(xué)類型的包括粘液癌27(27/142)例，未分化癌18(18/142)例，鱗狀細(xì)胞癌2(2/142)例。在142名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，直腸癌33(33/142

4、)例，左半結(jié)腸癌87(87/142)例，右半結(jié)腸癌22例(22/142);左半結(jié)腸癌中，腺癌患者51(51/87)例，粘液癌患者20(20/51)例，未分化癌16(16/51)例;右半結(jié)腸癌患者中，腺癌16(16/51)例，粘液癌患者4(4/22)例，未分化癌患者2(2/22)例;直腸癌患者中，28例為腺癌，2例為鱗狀細(xì)胞癌，3例為粘液細(xì)胞癌，使用Fisher檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二者之間無(wú)顯著差異（P＞0.05）;進(jìn)而對(duì)術(shù)后再次復(fù)發(fā)者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，

5、發(fā)現(xiàn)在142例入組患者中，有53例為術(shù)后復(fù)發(fā)，其中41例為左半結(jié)腸癌患者，12例為直腸癌患者，所有入組的右半結(jié)腸癌患者均為首次診斷，并已發(fā)生轉(zhuǎn)移。我們將入組觀察轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者CEA水平與患者的性別，年齡，體重，身高，BMI，TNM分期，T分期，及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分化程度，腫瘤大小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是否接受手術(shù)等指標(biāo)進(jìn)行COX多因素回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，BMI，TNM分期，T分期，及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等指標(biāo)均與OS水平明顯相關(guān)（P＜0.05）。
　

6、　結(jié)論:1.轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，以腺癌為主要的病理組織類型，主要轉(zhuǎn)移部位為肝轉(zhuǎn)移;
　　2.轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，左半結(jié)腸癌的檢出率較高，但左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌之間的病理學(xué)分型均以腺癌為主。
　　3.COX多因素回歸模型提示，BMI，TNM分期，T分期，及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等指標(biāo)均可以影響總生存期(P＜0.01)。
　　第二部分 FOLFIRI-B與FOLFIRI化療方案在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的臨床治療效果觀察
　　在結(jié)

7、直腸癌的治療上，Ⅰ期及Ⅱ期結(jié)直腸癌，通常采用手術(shù)切除結(jié)合術(shù)后輔助治療的方法。
　　通常認(rèn)為，對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療，應(yīng)以輔助治療為主。有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于術(shù)前檢查均未提示轉(zhuǎn)移的患者，也需要進(jìn)行輔助治療的具體詳細(xì)的臨床評(píng)價(jià)。目前臨床常用的化療藥物主要有以下6個(gè)大類，6大類化療藥物及其代表藥物簡(jiǎn)要如下:
　　(1)烷化劑:環(huán)磷酰胺(CTX)和異環(huán)磷酰胺（IFO），多用于乳腺癌的化療;(2)抗生素類代表藥物有多柔比星(DOX)，表柔比

8、星(EPI)，吡柔比星(THP)，平陽(yáng)霉素(PYM)等?？股仡愃幬锿ㄟ^(guò)阻斷DNA合成和轉(zhuǎn)錄，因此可以廣泛作用于各種組織器官的腫瘤治療。(3)植物堿類代表藥物如長(zhǎng)春新堿(VCR)，長(zhǎng)春瑞濱(VNR)，依托泊苷(EP)，替尼泊苷(TP)。主要對(duì)細(xì)胞的有絲分裂發(fā)生抑制作用?？勺饔糜谏诚到y(tǒng)腫瘤，血液系統(tǒng)腫瘤等(4)激素類主要包括他莫昔芬（tamoxifen），來(lái)曲唑（letrozole）等，主要用于對(duì)女性生殖系統(tǒng)腫瘤的化療。主要作用機(jī)制是對(duì)

9、收激素調(diào)節(jié)影響的腫瘤發(fā)揮作用。(5)其他類主要有卡鉑(carboplatin，CP)，順鉑(cis-platinum)，奧沙利鉑(oxaliplatin)等。鉑類化療藥物可以治療多種腫瘤，包括胃癌，肝癌，卵巢癌，乳腺癌。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中，也較為常見(jiàn)。
　　關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療策略，目前國(guó)際上主要推薦使用5-Fu+四氫葉酸(leucovorin，CF)的為基礎(chǔ)的治療方案。這種治療方案的優(yōu)勢(shì)在于，5-Fu的價(jià)格經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，多

10、數(shù)患者都可以承受，因此對(duì)于化療的依從性較高，并且早期應(yīng)用5-Fu，對(duì)腫瘤，尤其是腺癌，鱗癌等抑制效果較好，廣泛用于乳腺癌，卵巢癌，絨毛膜上皮癌，子宮頸癌，膀胱癌等腫瘤的治療中。這是因?yàn)椋?-Fu為尿嘧啶的同類物質(zhì)，而尿嘧啶是核糖核酸的一個(gè)主要成分之一，5-Fu可以通過(guò)對(duì)脫氧核糖尿甘酸的阻斷，進(jìn)而抑制其在細(xì)胞內(nèi)的胸苷酸合成酶作用下，轉(zhuǎn)化為胸苷酸，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成，此外，也可以通過(guò)類似的機(jī)制影響RNA的合成和轉(zhuǎn)錄。但是5-Fu但

11、是這種化療方案也存在一定的局限性，最主要因?yàn)?-Fu的作用機(jī)制特異性較差，在對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷的基礎(chǔ)上，對(duì)正常的組織細(xì)胞也具有一定的殺傷作用，其次還有局限性在于，長(zhǎng)期使用5-Fu的患者，會(huì)增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的耐受性，即，使用相同劑量的藥物進(jìn)行治療后，患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞不能減緩或者抑制其增殖。5-Fu的副作用主要可使體內(nèi)的維生素B12含量明顯減低，因此，一般建議在5-Fu的使用中配合使用葉酸或其類似物，以改善維生素B12減少引起的巨幼紅細(xì)胞性

12、貧血。因此，臨床上通常建議，在使用5-Fu化療的同時(shí)，應(yīng)隨訪檢查患者的血象，監(jiān)測(cè)維生素B12水平。
　　此外，臨床上其他常用與5-Fu聯(lián)合使用的藥物還包括，(1)順鉑:可使細(xì)胞內(nèi)DNA鏈斷裂，使得雙鏈DNA減少，并使胸苷酸合成酶受到抑制;(2)人參皂苷rh2:人參皂苷從天然人參中提取，副作用較小，主要作用機(jī)制是由于其既具有親水性，又具有親油性，故而可以穿透細(xì)胞表面的磷脂雙分子層，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮殺傷作用。聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以明顯改善

13、5-Fu造成的藥物的毒副作用，降低腫瘤細(xì)胞的耐藥水平。
　　此外，除了通常的化療藥物，還有一類靶向治療藥物，對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療也可以發(fā)揮作用。靶向治療藥物是指針對(duì)腫瘤細(xì)胞表面特異性的蛋白質(zhì)分子，通過(guò)分子之間或者藥物和分子之間的作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞惡性增殖的藥物。貝伐單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者化療中發(fā)揮作用。貝伐單抗也叫阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重組的人源化單克隆抗體。其主要作用方式是通過(guò)體內(nèi)、體外檢測(cè)

14、系統(tǒng)證實(shí)IgG1抗體能與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（human vascular endothelial growthfactor，hVEGF）結(jié)合并阻斷其生物活性。阿瓦斯汀可在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中，通過(guò)結(jié)合VEGF，從而防止其和內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體（Flt-1和KDR）結(jié)合。血管生成模型的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，研究表明，阿瓦斯汀可以通過(guò)VEGF與其受體結(jié)合導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成。
　　在前人研究的基礎(chǔ)上，我們發(fā)現(xiàn)，盡管對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療方

15、案和化療藥物層出不窮，但是，在人群中，貝伐單抗+伊立替康+5-氟尿嘧啶及亞葉酸這種藥物配伍方式的臨床證據(jù)還并不充分。在本研究調(diào)查了使用貝伐單抗+伊立替康，5-氟尿嘧啶及亞葉酸。在中國(guó)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的二線化療選擇?；诖?，在梳理前期大量文獻(xiàn)報(bào)道及轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療領(lǐng)域前沿的基礎(chǔ)上，我們?cè)O(shè)計(jì)并應(yīng)用本化療方案，對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者采用5-Fu為基礎(chǔ)的化療方案，聯(lián)合貝伐單抗，伊立替康及亞葉酸。
　　方法:在第一部分研究的基礎(chǔ)上，我

16、們對(duì)此前入組的142名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行藥物療效評(píng)價(jià)。所有入組患者在接受FOLFIRI及FOLFIRI-B方案前，均在本中心接受過(guò)奧沙利鉑基礎(chǔ)化療且療效欠佳，但所有患者均沒(méi)有使用貝伐單抗進(jìn)行治療的用藥史。入組患者被隨機(jī)分配到兩組接受貝伐單抗(10mg/kg)+FOLFIRI，或單獨(dú)使用FOLFIRI。在FOLFIRI-B組，患者每?jī)芍苁褂秘惙慰?10mg/kg)+FOLFIRI。觀察患者對(duì)藥物的反應(yīng)率和存活率。
　　結(jié)果:2

17、010年6月至2014年5月，65名患者被分配到FOLFIRI-B組，77人被分到FOLFIRI單純治療組。FOLFIRI-B治療組，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)是8.5個(gè)月(95％可信區(qū)間，5.8至10.5個(gè)月)。FOLFIRI單純治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.1個(gè)月（95％可信區(qū)間，2.7至9.8個(gè)月）FOLFIRI-B組中位總生存(OS)是15.2個(gè)月（95％可信區(qū)間，11.8至19.4個(gè)月）;FOLFIRI單純治療組中位總生存是1