2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、血液中凝血和抗凝血、纖溶和抗纖溶系統(tǒng)保持動(dòng)態(tài)平衡,共同維持血液的流動(dòng)性,一旦平衡失調(diào),可導(dǎo)致血管內(nèi)凝血,形成血栓栓塞性疾病,或引起出血性疾病。目前國內(nèi)外臨床使用的治療血栓栓塞性疾病藥物主要包括抗凝血藥物、抗血小板藥和纖維蛋白溶解藥。在這些藥物中肽類(小于100個(gè)氨基酸)抗凝血藥物,如水蛭素、比伐盧定以及可口服的小分子類肽藥物(如希美加群)等,具有起效快、副作用較低等突出優(yōu)點(diǎn),是今后抗凝溶栓藥的重點(diǎn)發(fā)展方向。新型的抗凝溶栓藥物不僅可以從抗

2、凝血酶途徑發(fā)揮溶栓作用,而且對(duì)纖溶酶途徑也有促進(jìn)作用。本文研究了新型合成水蛭肽Hirulog-s在體外的纖溶酶促動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)的溶栓效果,以及對(duì)纖維蛋白活性的影響,進(jìn)而評(píng)價(jià)了Hirulog-s對(duì)纖溶系統(tǒng)的藥理作用。
  第一章綜述了凝血酶抑制劑在血栓栓塞性疾病中的作用機(jī)理和臨床用藥特點(diǎn)。凝血酶抑制劑按以凝血酶為靶點(diǎn),用凝血酶抑制劑來抑制血栓的生成是臨床治療血栓的方法之一。凝血酶抑制劑按作用機(jī)制可分為間接凝血酶抑制劑和直接凝血酶抑制劑

3、。間接凝血酶抑制劑如肝素、華法林等在治療血栓形成過程有其應(yīng)用價(jià)值,但存在一定局限性。而臨床直接凝血酶抑制劑有優(yōu)于肝素等抗凝藥物的功效,同時(shí)也存在一定缺點(diǎn),所以人們開始研究新的抗凝溶栓藥物。近年來,運(yùn)用先進(jìn)的生物工程技術(shù)已成功開發(fā)了多種直接凝血酶抑制劑已被用于臨床,治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物。而新型的凝血酶抑制劑還需要更加深度地研究其作用機(jī)理和臨床效果。
  第二章構(gòu)筑單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑(pro-uPA)和纖溶酶原(plg)相

4、互活化反應(yīng)的體外纖溶體系,添加Hirulog-s成反應(yīng)體系不同濃度,比較pro-uPA和plg相互活化反應(yīng)體系中纖溶酶(plm)作用于pro-uPA反應(yīng)的酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)常數(shù)(Km,kcat),分析Hirulog-s對(duì)plm作用于pro-uPA反應(yīng)的催化速率及親和性。纖溶活性作用檢測(cè)采用底物酶促反應(yīng)法,酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)常數(shù)的測(cè)定基于單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑激活纖溶酶原的反應(yīng)。在plm作用于pro-uPA的反應(yīng)體系中,30μmol·L-1

5、Hirulog-s與對(duì)照相比kcat值增大了3.1倍,Km值減小了1.6倍,表明Hirulog-s可以顯著提高plm的最大催化速率同時(shí)增強(qiáng)親和性。30μmol·L-1 Hirulog-s與對(duì)照相比kcat/Km值增大了4.75倍,表明Hirulog-s明顯提高了plm的催化效率。通過活性對(duì)比表明Hirulog-s的纖溶活性強(qiáng)于水蛭肽比伐盧定(Hirulog-1)。
  第三章研究新型合成水蛭肽Hirulog-s體內(nèi)溶血栓藥效作用。

6、基于體外纖溶實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步評(píng)價(jià)Hirulog-s的體內(nèi)溶血栓作用。通過建立FITC-肺血栓大鼠模型,以生理鹽水組作為對(duì)照組,pro-uPA組作為陽性對(duì)照組,Hirulog-s分高、中、低不同劑量組進(jìn)行處理,以及與Hirulog-1高、中、低不同劑量組進(jìn)行對(duì)比,給藥12h后檢測(cè)血漿熒光值變化情況并進(jìn)行肺切片組織形態(tài)學(xué)觀察,評(píng)價(jià)Hirulog-s高、中、低不同劑量的溶栓效果。結(jié)果表明在急性大鼠肺血栓栓塞模型中,注射1.6mg/kg·bw的Hi

7、rulog-s后的肺組織切片圖顯示肺泡結(jié)構(gòu)完整,肺泡壁均勻,殘存著肺血栓溶解后的痕跡效果最好,與陽性對(duì)照pro-uPA類似。而Hirulog-1的溶栓效果通過肺組織切片觀察不明顯,效果不如Hirulog-s。通過檢測(cè)大鼠血漿中熒光強(qiáng)度值發(fā)現(xiàn)1.6 mg/kg·bw的Hirulog-s在肺血栓大鼠血漿中熒光強(qiáng)度值相比對(duì)照組表現(xiàn)極顯著差異,其在體內(nèi)的纖維蛋白溶解作用與pro-uPA相當(dāng)。
  第四章研究新型合成水蛭肽Hirulog-s

8、對(duì)大鼠纖維蛋白活性的影響。研究對(duì)象Wistar大鼠通過尾靜脈注射高、中、低不同濃度的Hirulog-s,同樣以pro-uPA作為陽性對(duì)照,采用加鈣法檢測(cè)血液優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間,ELISA試劑盒檢測(cè)血液中纖維蛋白原和纖維蛋白原降解產(chǎn)物的含量。數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)后表明處理120min后優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間被縮短了32s-40s,Hirulog-s處理組與生理鹽水對(duì)照組之間具有顯著差別(P<0.05),表明Hirulog-s提高了大鼠血漿中的纖溶活性。在

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