研究免疫抑制劑的基因多態(tài)性在指導(dǎo)腎移植患者個(gè)體化治療中的價(jià)值.pdf

1、目的：研究腎移植患者術(shù)后使用的免疫抑制劑霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil, MMF)、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(Calcineurin inhibitor,CNI)藥物作用相關(guān)的次黃嘌呤脫氫酶(Inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH)和細(xì)胞色素P450酶(Cytochrome P450, family3, subfamily A,polypeptide5,CYP3A5)基因的單核

2、苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNP)，聯(lián)合霉酚酸(Mycophenolic acid,MPA)濃度與他克莫司(Tacrolimus,Tac)和環(huán)孢素(Cyclosporine,CsA)血清藥物谷濃度監(jiān)測(cè)，并結(jié)合臨床病例資料，探討IMPDH和CYP3A5基因型與腎移植患者術(shù)后免疫抑制劑的用藥劑量，以及患者血清藥物濃度之間的關(guān)系，對(duì)腎移植術(shù)后的個(gè)體化臨床治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　方法：

3、r>　　選取在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科行同種異體腎臟移植的患者105例作為研究對(duì)象，采用基因測(cè)序方法對(duì)CYP3A5和IMPDH進(jìn)行SNP檢測(cè)，并對(duì)上述患者移植后7、14、21、28天及隨訪點(diǎn)3、6、12、24、36、48個(gè)月時(shí)檢測(cè)血藥濃度，其中49例腎移植患者進(jìn)行MPA濃度監(jiān)測(cè)。
　　結(jié)果：
　　(1)研究CYP3A5基因型對(duì)CNI藥物濃度的影響：在納入研究的105例腎移植患者中，Tac組64例，CsA組41例。CsA組

4、22例為CYP3A5*3/*3型，15例為CYP3A5*1/*3型，4例為CYP3A5*1/*1型。各基因型之間血藥濃度及藥物劑量相近，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。Tac組31例為CYP3A5*3/*3型，29例為CYP3A5*1/*3型，4例為CYP3A5*1/*1型。其中CYP3A5*3/*3型患者在各個(gè)隨訪點(diǎn)的平均血藥濃度都高于CYP3A5*1型患者，且藥物劑量較CYP3A5*1/*1型患者明顯更低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0

5、.05)。
　　(2)研究IMPDH基因多態(tài)性與移植后1年內(nèi)急性排斥反應(yīng)的相關(guān)性：105例患者中，所測(cè)IMPDH基因3個(gè)位點(diǎn)中IMPDH1rs2278293 GG型35例(33.33％)，GA型49例(46.67%)，AA型21例(20.00%)；IMPDH1rs2278294 GG型22例(20.95%)，GA型49例(46.67%)，AA型34例(32.38%)；IMPDH2rs11706052 GA型14例(13.33%)，

6、AA型91例(86.67%)。單因素分析顯示腎移植后1年內(nèi)IMPDH1rs2278293、rs2278294位點(diǎn)GG型患者急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于GA+AA型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02,0.03)。兩位點(diǎn)聯(lián)合分析顯示GG-GG型患者移植后1年內(nèi)急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率明顯更高，與GA+AA型者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.09)。49例監(jiān)測(cè)MPA-AUC的患者中有13例(26.53%)未達(dá)目標(biāo)血藥濃度，低濃度者術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)

7、生率明顯高于其他患者(3例vs.1例,23.08%vs.2.78%)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.052)。
　　結(jié)論：(1) CYP3A5*3/*3型患者在腎移植術(shù)后使用較低劑量的他克莫司即可維持有效的血藥濃度，在臨床應(yīng)用中對(duì)于上述患者應(yīng)該適當(dāng)減少 Tac劑量，避免 CNI藥物毒性產(chǎn)生。(2)攜帶IMPDH1 rs2278293、rs2278294的GA或AA型患者移植后1年內(nèi)急性排斥反應(yīng)發(fā)生率更低，對(duì)MMF的治療效果更好。MPA-