天然產(chǎn)物Hyacinthacine A-,2-和Hyacinthacine A-,3-的不對稱合成研究.pdf

1、自然界中存在許多含吡咯環(huán)的生物堿，它們中大多都具有重要的生理活性，在醫(yī)藥生化等方面具有廣闊的應(yīng)用前景，而多羥基吡咯西里啶類生物堿由于其特殊的結(jié)構(gòu)和生理藥理性質(zhì)，引起了人們的廣泛的研究興趣。 本論文拓展了手性合成切塊3，4-二羥基戊二酰亞胺的多用性，將其應(yīng)用到駢環(huán)的吡咯西里啶類天然產(chǎn)物hyacinthacineA2和hyacinthacineA3的全合成中。 一、HyacinthacineA2和HyacinthacineA

2、3的不對稱合成研究多羥基吡咯西里啶類生物堿廣泛的存在于自然界中，并且對糖苷酶和糖苷轉(zhuǎn)移酶有顯著的抑制作用。近年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)由麝香蘭和野風(fēng)信子分離得到的hyacinthacine類化合物具有極好的生物活性，對老鼠腸內(nèi)乳糖分解酶、老鼠副睪巖藻糖苷酶和Arpergillusniger淀粉葡萄糖苷酶都有較好的抑制作用。因此，hyacinthacines系列化合物的不對稱合成也成為研究的熱點(diǎn)。 本論文的工作之一就是完成了對hyacint

3、hacineA2和hyacinthacineA3的不對稱合成研究。從D-酒石酸出發(fā)，通過對已知方法的改進(jìn)，高產(chǎn)率的合成了重要的合成砌塊71。以SmI2作為媒介，化合物71與氯甲基芐基醚在C-5(C-2)位發(fā)生加成，緊接著還原除去羥基，立體選擇性的和成了重要的中間體73h(6:1)。通過更換其氮原子的保護(hù)基，我們可以通過格氏加成還原反應(yīng)在C-2位引入所需的側(cè)鏈，并且具有較好的立體選擇性(7.3:1和8:1)。最后通過環(huán)合、去保護(hù)，合成了(

4、+)-hyacinthaCineA2和(+)-byacinthacineA3。分別經(jīng)歷了15步和17步反應(yīng)，總產(chǎn)率分別為13％和8％。建立了合成hyacinthacines系列化合物的通用的方法。 二、CytosporoneB類單羥基衍生物的合成惡性腫瘤已逐步成為超過心腦血管疾病的頭號殺手，極大地危害著人類健康。當(dāng)前，針對各類靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研發(fā)進(jìn)展迅速。從最初的細(xì)胞毒作用逐漸發(fā)展到作為抗腫瘤藥物靶點(diǎn)抑制劑的有機(jī)小分子化合物，始

5、終是抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。 研究表明分離自海洋內(nèi)生真菌HTF3的聚八酮化合物cytosporoneB，具有較好的抗腫瘤和細(xì)胞毒活性，有潛在的藥用價(jià)值。本論文的目的在于有機(jī)合成制備cytosporoneB類單羥基系列衍生物，供廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院進(jìn)行抗腫瘤作用的構(gòu)效關(guān)系研究，并用于開展高活性衍生物的急性毒性和動(dòng)物體內(nèi)抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)。本論文工作取得了以下成果： 從苯酚出發(fā)經(jīng)-已知的三步兩瓶反應(yīng)合成得到了7-羥基-1-茚酮11