藥理學(xué)b內(nèi)酰胺類抗生素珍藏版

1、β-內(nèi)酰胺類抗生素 Beta-lactam antibiotics,β-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素。包括青霉素類、頭孢菌素類及非典型β-內(nèi)酰胺類。其基本結(jié)構(gòu)前者為6-氨基青霉烷酸（ 6-APA ）后者為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）。,第一節(jié) β-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,【體內(nèi)過(guò)程】 吸收后廣泛分布于全身組織，包括關(guān)節(jié)液、胸膜液、心包液、膽汁等，但在前列腺、腦組織和眼組織

2、中濃度低；多數(shù)在體內(nèi)不被代謝，主要以原形經(jīng)腎小管分泌排出；T1/2較短，約為0.5-2h。,Common properties of β–lactam antibiotics,β-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,結(jié)構(gòu)相似具有交叉過(guò)敏反應(yīng)抗菌機(jī)制相同有6種抗菌作用耐藥機(jī)制相同,,6-氨基青霉烷酸7-氨基頭孢烷酸,機(jī)體對(duì)一種化學(xué)物質(zhì)過(guò)敏，就會(huì)對(duì)結(jié)構(gòu)相似的其他化學(xué)物質(zhì)也表現(xiàn)過(guò)敏。,,,,,,【抗菌機(jī)制】,干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成,與青霉素結(jié)合

3、蛋白（PBPs）結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶失活，阻礙肽聚糖的合成中的交叉聯(lián)結(jié)過(guò)程，造成細(xì)胞壁缺損，失去滲透屏障作用，致使菌體膨脹、變形、破裂而死亡。2. 取消細(xì)菌自溶酶抑制物的作用，活化自溶酶，促使細(xì)菌裂解、溶化、死亡。,,,抗菌特點(diǎn)：繁殖期殺菌對(duì)G+作用強(qiáng)對(duì)人體毒性小,,六種抗菌作用,窄譜的β-內(nèi)酰胺類廣譜的β-內(nèi)酰胺類不耐酶的青霉素耐陽(yáng)性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶耐陰性菌產(chǎn)生的少量的酶耐陰性菌產(chǎn)生的大量酶,,,,穿過(guò)第一道屏障的

4、難易程度對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性對(duì)靶位粘肽合成酶的親和力,,,,,窄譜的β-內(nèi)酰胺類,如青霉素G 青霉素V 這類藥物很容易透過(guò)G+菌的細(xì)胞壁粘肽層，但不能穿過(guò)G-菌的酯蛋白外膜屬于只對(duì)G+菌有效，而對(duì)G-菌無(wú)效的窄譜抗生素,,廣譜的β-內(nèi)酰胺類,氨芐 羧芐 阿洛 哌拉西林 亞胺培南以及某些頭孢菌素類 這些藥物能夠適度地透過(guò)G+菌的細(xì)胞壁粘肽層，又能夠很好的穿過(guò)G-菌的酯蛋白外膜，具有廣譜的抗菌

5、作用。,,不耐酶的青霉素,如青霉素G 對(duì)G+菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，易被該酶滅活。金匍菌易產(chǎn)生該酶。,,耐陽(yáng)性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶,如苯唑西林 氯唑西林 第二代頭孢菌素 亞胺培南等 能夠抵抗G+菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶。對(duì)細(xì)菌基因突變?cè)斐傻陌形桓淖兡退幨菬o(wú)效的。,,耐陰性菌產(chǎn)生的少量的酶,如 羧芐 阿洛 美洛西林 及第二代頭孢 這些藥可以抵抗G-菌細(xì)胞外膜中存在的少量的β-內(nèi)酰胺酶，當(dāng)該酶量大時(shí)，

6、藥物作用下降或失效。,,耐陰性菌產(chǎn)生的大量酶,如第三代、第四代頭孢 胺曲南 亞胺曲南 它們對(duì)β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定，即使G-菌細(xì)胞外膜中存在大量β-內(nèi)酰胺酶仍然有效，但對(duì)染色體突變?cè)斐傻腜BPS（青霉素結(jié)合蛋白）結(jié)構(gòu)改變?nèi)匀粺o(wú)效。,,【耐藥性】,1 產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶2 PBPs 發(fā)生改變3 降低細(xì)胞膜通透性或加 強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)4 細(xì)菌缺乏自溶酶,,,,,【臨床應(yīng)用】,1溶血性鏈球菌引起的蜂窩組織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎

7、、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎。2肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等。6放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱。7,各種球菌、桿菌及螺旋體所致感染,1 G+球菌感染,溶血性鏈球菌引起的蜂窩組織炎、丹毒、猩 紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎。 肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等。 草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎。 敏感的金葡菌引起的癤、癰、敗血癥。,2 G-球菌感染,,,,淋球菌引起的生殖道淋病。 腦膜炎球菌引起的流行性

8、腦脊髓膜炎。,3 放線菌、螺旋體感染,4 G+桿菌感染,白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽等。,【抗菌譜】,G+球菌G+桿菌G-球菌G-桿菌其他,溶血性鏈球菌 肺炎球菌 葡萄球菌,炭疽桿菌破傷風(fēng)梭菌白喉棒狀桿菌,腦膜炎奈瑟菌淋病奈瑟菌,傷寒沙門菌副傷寒沙門菌百日咳鮑特菌大腸埃希菌痢疾志賀桿菌,螺旋體、放線菌,對(duì)真菌、原蟲(chóng)、立克次體及病毒等無(wú)作用,,【不良反應(yīng)】,對(duì)人體毒性低，以過(guò)敏反應(yīng)為最常見(jiàn)不良反應(yīng)。各種類型變態(tài)反

9、應(yīng)均可出現(xiàn)。,,,一般過(guò)敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清病樣反應(yīng)等,嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)：,過(guò)敏性休克,第二節(jié) 青霉素類,O H H H S CH3 R1 — C — N — C6 —— C5 C B A CH3

10、 C —— N —— C — COOR2 O H

11、 青霉素酶作用點(diǎn),,,,,,,青霉素類的基本結(jié)構(gòu),,,,,,,,,,,,青霉素的發(fā)展歷程,英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明 1928年在一次培養(yǎng)肺炎球菌實(shí)驗(yàn)的差錯(cuò)中偶然發(fā)現(xiàn)了青霉素。1929年將研究成果以論文的形式發(fā)表在英國(guó)的實(shí)驗(yàn)病理學(xué)上。1935年澳大利亞病理學(xué)家Flong和英國(guó)的生物學(xué)家chain合作,錢恩負(fù)責(zé)青霉菌的培養(yǎng)和青霉素的分離、提純和強(qiáng)化，使其抗菌力提高了幾千倍,弗羅里

12、負(fù)責(zé)對(duì)動(dòng)物觀察試驗(yàn)，青霉素的功效得到了證明。于1945年經(jīng)藥效研究分離提純至1949年應(yīng)用于臨床。1945年三人共同獲得了醫(yī)學(xué)生理學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)。,來(lái)源,天然青霉素 從青霉菌的培養(yǎng)液中提得。半合成青霉素 改造取代基獲得,,一、天然青霉素 Natural penicillins,青霉素G penicillin G【理化性質(zhì)】 鉀鹽或鈉鹽干燥粉末室溫中穩(wěn)定，易溶于水。但水

13、溶液性質(zhì)不穩(wěn)定，易被酸、堿、醇、氧化劑、金屬離子破壞，不耐熱，室溫下24h大部分降解，且可生成具抗原性的降解產(chǎn)物，故需現(xiàn)用現(xiàn)配。,【體內(nèi)過(guò)程】,口服易被胃酸和消化酶破壞，口服無(wú)效，須注射 給藥；與血漿蛋白結(jié)合率低，可以到達(dá)組織各個(gè)器官，不易透過(guò)血腦屏障；原形從腎小管分泌排出；丙磺舒可競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。,【抗菌作用】,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁 的生物合成，為快速殺菌藥。對(duì)繁殖期 細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱對(duì)G+菌 作用強(qiáng)，對(duì)

14、G-桿菌作用弱。對(duì)人和動(dòng)物毒性小，對(duì)真菌、原蟲(chóng)、立克次體及病毒無(wú)效,,,【臨床應(yīng)用】,對(duì)青霉素敏感的病原體引起的感染,1 A、B組溶血性鏈球菌、敏感的肺炎鏈球菌感染的首選藥,2 流腦首選藥,3 螺旋體感染首選藥,4 G+桿菌感染,常與SD合用,抗菌作用好抗菌活性高對(duì)機(jī)體毒性小,,【不良反應(yīng)】,1 過(guò)敏反應(yīng),機(jī)制：青霉素本身、雜質(zhì)或降解產(chǎn)物如青霉烯酸、青霉噻唑酸等作為半抗原，進(jìn)入體內(nèi)后與蛋白質(zhì)或多肽分子結(jié)合成為全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生I

15、gG、IgM和IgE等各種抗體，抗原-抗體相互作用引起各種類型的過(guò)敏反應(yīng)。,臨床表現(xiàn)：①一般過(guò)敏反應(yīng)： 藥熱、藥疹、血清病樣反應(yīng)等②過(guò)敏性休克（最嚴(yán)重）： 呼吸衰竭：喉頭水腫、哮喘、紫紺； 循環(huán)衰竭：冷汗、四肢冰冷、血壓下降； 中樞癥狀：驚厥、昏迷。 搶救不及時(shí)可迅速死亡。,防治措施①詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史；②皮膚過(guò)敏試驗(yàn)；③嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免濫用和局部用藥；④避免饑餓時(shí)給藥，注射后觀察30分鐘；⑤現(xiàn)用現(xiàn)配；

16、⑥做好急救準(zhǔn)備。 一旦出現(xiàn)過(guò)敏性休克立即停藥 并給予 0.1% AD 0.5~1.0mg i.h或i.m， 維持呼吸、循環(huán)等對(duì)癥治療。,2 赫氏反應(yīng)3 局部刺激4 水電解質(zhì)紊亂,二、半合成青霉素類 Semisynthetic penicillins,青霉素G殺菌力強(qiáng)、毒性低、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉，但抗菌譜窄，不耐酸不耐酶及過(guò)敏反應(yīng)多見(jiàn)，故將其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到多種半合成青霉素，分別具有耐酸、耐酶、抗菌譜廣等

17、特點(diǎn)。,1 耐酸青霉素 如青霉素V2 耐酶青霉素 如苯唑西林、氯唑西林等3 廣譜青霉素類 如氨芐西林 阿莫西林 羧芐西林 美西林,,,耐酸不耐酶，抗菌活性弱。,耐酶耐酸，可口服可注射，排泄慢。,,抗菌譜似氨芐西林，對(duì)銅綠假單胞菌有特效，不耐酶。,對(duì)某些G-腸桿菌屬細(xì)菌作用強(qiáng),,對(duì)G+和G-菌都有殺菌作用，對(duì)G-桿菌抗菌作用較強(qiáng)，對(duì)銅綠假單孢菌無(wú)效，耐酸不耐酶，可口服可注射,抗菌譜

18、與抗菌活性與氨芐西林相似，口服吸收迅速、完全,第三節(jié) 頭孢菌素類,O H H H S CH3 R1 — C — N — C —— C C B A CH3

19、 C —— N C — CH2 — R2 O C

20、 COOH,,,,,,頭孢菌素類的基本結(jié)構(gòu),,,,,,,,,,,,與青霉素G相比，頭孢菌素類抗生素具有以下特點(diǎn)：,化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均有β-內(nèi)酰胺環(huán)；抗菌機(jī)制相似，主要抑制細(xì)菌細(xì)胞壁 的生物合成；抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)；耐酶，耐酸；過(guò)敏反應(yīng)較少；,根據(jù)頭孢菌素的抗菌譜、抗菌強(qiáng)度、對(duì)酶的穩(wěn)定性及其腎毒性可將其分為四代,第一代：

21、頭孢氨芐（Ⅳ）、頭孢唑啉（Ⅴ）、 頭孢拉定（Ⅵ）、頭孢噻吩（I）、 頭孢噻啶（Ⅱ）。第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛。第三代：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他定、 頭孢曲松第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定,四代頭孢菌素類抗生素的特點(diǎn)比較,對(duì)G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代對(duì)G-菌：第三代﹥第二代﹥第一代腎毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（無(wú)）對(duì)酶穩(wěn)定性：第三

22、代﹥第二代﹥第一代 第四代對(duì)G+菌、 G-菌均有高效，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，無(wú)腎損害報(bào)道。,再見(jiàn)！THE END,謝謝觀看！,哺乳動(dòng)物細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁，故β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)人和動(dòng)物的毒性??；細(xì)菌細(xì)胞在分裂繁殖階段合成旺盛，故β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)繁殖期細(xì)菌的作用較靜止期強(qiáng)。,,對(duì)大多數(shù)G+球菌、G+桿菌、G-球菌、螺旋體、放線菌均有強(qiáng)大抗菌作用，對(duì)G-桿菌作用較弱，對(duì)真菌、原蟲(chóng)、立克次體及病毒等無(wú)作用；G+球菌：溶血性鏈球菌

23、、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、敏感的葡萄球菌；G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、 G+厭氧桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、難辨桿菌等；G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌；放線菌螺旋體：青霉螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體；金葡菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌和淋球菌對(duì)該藥易產(chǎn)生耐藥。,,,溶血性鏈球菌感染通常見(jiàn)于咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎以及由它們引起的敗血癥；草綠色鏈球菌常見(jiàn)的感染性疾?。杭?xì)菌性心內(nèi)膜炎肺炎球菌：大葉性肺炎、肺膿腫、