晚期肺癌維持治療

1、維持治療對NSCLC患者的意義,維持治療的定義,維持治療定義：患者完成初始化療既定的化療周期數,并達到最大的腫瘤緩解療效后，繼續(xù)采用有效的單藥化療進行延續(xù)治療在無顯著毒副作用的情況下，維持治療直至某個設定的時間點或是直至出現疾病的進展維持治療通常采用誘導化療方案中的一種藥物,或是與誘導化療藥物無交叉耐藥的另一種藥物，所用的維持藥物劑量相對較小,:,維持治療的基本原理,Goldie和Coldman的假設[1] 提早應用無交叉耐藥的

2、化療藥物，至腫瘤出現耐藥前可殺滅更多的癌細胞Day模型[2] 采用最有效的藥物或方案作為鞏固治療，使療效達到最優(yōu)化 誘導化療階段可作為一種體內藥物的敏感試驗，從中選出腫瘤緩解或疾病穩(wěn)定的患者。再選擇誘導化療中的一種敏感藥物作為維持/鞏固治療 誘導化療通常采用兩藥標準聯(lián)合方案，為NSCLC患者選擇性地采用一種有效的單藥進行維持治療，理論上有可能延緩疾病進展時間,改善疾病的相關癥狀，副作用也相對最小,Goldie

3、JH, et al. Cancer Treat Rep 1982; 66:439-449.Day RS. Cancer Res 1986 ;46:3876-3885.,:,維持治療相關研究的概況,中晚期NSCLC標準化療方案應用超過4~6周期后，可能不能得到臨床獲益應用較低劑量低毒性單藥維持治療，是否可獲益未有定論，需開展更多臨床研究進一步探討和解答中晚期NSCLC維持治療的臨床研究能否達到預期的目的，研究報道甚少,晚期NSCLC

4、維持化療III期臨床研究,第三代化療藥物單藥維持的循證醫(yī)學依據,晚期NSCLC一線維持治療藥物,紫杉醇長春瑞濱多西他賽健擇靶向藥物,晚期NSCLC一線維持治療藥物,紫杉醇長春瑞濱多西他賽健擇靶向藥物,紫杉醇卡鉑化療后紫杉醇維持治療的研究,Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939.,Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933

5、–2939.,紫杉醇維持治療未顯著延長生存，延緩進展,Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939.,紫杉醇維持治療3/4度毒副反應發(fā)生率較高,報告至少1次不良反應患者比例,報告至少1次3/4度不良反應患者比例,晚期NSCLC一線維持治療藥物,紫杉醇長春瑞濱多西他賽健擇靶向藥物,長春瑞濱用于一線有效患者的維持治療研究,Westeel V, et al. J Natl Can

6、cer Inst 2005; 97:499-506.,化療組 17周后開始維持放化組18周后開始維持,長春瑞濱維持治療無法顯著延長生存期,Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506.,P=0.48,長春瑞濱維持治療的嚴重毒性反應較大,Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506.,,,晚期NSCLC一線維持治療

7、藥物,紫杉醇長春瑞濱多西他賽健擇靶向藥物,多西他賽維持治療與延遲治療比較的研究,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,研究基線特征-1,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,研究基線特征-2,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:

8、downloaded online.,多西他賽維持治療能延緩疾病進展,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,多西他賽維持治療未顯著延長總生存期,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloade

9、d online.,多西他賽維持治療的緩解率與獲益率較高,,,兩組生活質量變化相似 (LCSS* 平均癥狀負荷指數),* LCSS = Lung Cancer Symptom Scale; ** P-value from Mantel-Haenszel chi-square test,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,中性粒細胞減少,發(fā)熱型中性粒細胞減少

10、,呼吸困難,腹瀉,兩組不良反應發(fā)生率相似,3/4度不良反應發(fā)生率,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,多西他賽維持與延遲治療對照研究結論,多西他賽維持治療能延緩疾病進展多西他賽維持治療長期生存不能獲益；兩組生活質量改善無顯著性差異兩組疾病控制率無顯著性差異兩組毒性反應相當,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 2

11、7:downloaded online.,晚期NSCLC一線維持治療藥物,紫杉醇長春瑞濱多西他賽健擇靶向藥物,健擇聯(lián)合順鉑一線化療序貫健擇單藥維持化療或BSC治療對晚期NSCLC的作用,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療的研究背景,晚期NSCLC一線化療的最佳周期數通常為4周期誘導化療后，獲得客觀緩解或疾病穩(wěn)定后，患者的腫瘤負荷較低，很可能受

12、益于維持化療理論上，單藥維持化療有可能延緩腫瘤的進展，并改善疾病相關癥狀，副作用較少,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療的研究設計,研究目的比較晚期NSCLC患者健擇順鉑一線化療后，繼以健擇單藥維持治療與BSC相比，是否能改善疾病進展時間次要終點緩解率、緩解持續(xù)時間、總體生存期、毒性反應和癥狀控制,Broodowicz T et al, Lung

13、Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療的研究：入組標準,組織學或細胞學證實晚期NSCLC既往未接受化療入組前3周內未進行任何其他形式的治療允許既往接受放療KPS≥70分符合SWOG標準的可測量病灶年齡≥19歲預計生存超過12周正常骨髓造血功能,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療的研究：基線特征-1,Broodow

14、icz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療的研究：基線特征-2,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療：誘導化療階段的療效,可評估患者(n=338),Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療顯著延長進展時間,健擇組：6.6個

15、月BSC組：5.0個月,研究全程：起始于健擇順鉑誘導化療,32%,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療顯著延長進展時間,維持階段：起始于維持治療隨機的時間點,健擇組：3.6個月BSC組：2.0個月,80%,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇一線維持治療延長總生存未達顯著性,Broodo

16、wicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,中位生存期 (月),,P=0.195,,P=0.172,健擇維持治療后，緩解率比治療前顯著提高,誘導期內，健擇組 vs. BSC組：p=0.352維持期內，健擇組 vs. BSC組：p=0.554,客觀緩解率,,P<0.001,,P=0.125,18.1%,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:15

17、5-163.,健擇維持組顯著延長KPS>80者的總生存,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,中位生存期 (月),健擇維持組顯著降低KPS>80者的進展風險,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,30%,30%,健擇維持治療未明顯增加不良反應,3/4度不良反應,Broodowicz T et al, L

18、ung Cancer 2006; 52:155-163.,健擇維持治療延緩癥狀惡化的情況,回顧性分析健擇維持治療臨床研究癥狀資料采用LCSS對基線和每個周期的患者從6種癥狀上進行分級共有171例患者隨機入組健擇加BSC：n=118BSC：n=53進行LCSS評估,LCSS=Lung Cancer Symptom Scale,Peterson P, et al. 2006 ASCO Annual Meeting Abstract

19、  No.7140.,健擇維持治療顯著降低各癥狀惡化風險,總體癥狀 (HR=0.59，p=0.013)食欲減退 (HR=0.52，p=0.042)疼痛 (HR=0.55，p=0.039),Peterson P, et al. 2006 ASCO Annual Meeting Abstract  No.7140.,41%,48%,45%,健擇維持治療的研究結論,健擇聯(lián)合順鉑一線化療獲益患者，繼以健擇單藥維持化療

20、可顯著延長腫瘤進展時間對于一般狀況比較好的患者，健擇單藥維持化療可顯著改善生存期健擇維持治療能顯著降低各癥狀惡化風險健擇單藥維持治療毒性反應輕微,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,晚期NSCLC一線維持治療藥物,紫杉醇長春瑞濱多西他賽健擇靶向藥物,III期NSCLC同步放化療后維持治療的SWOG0023研究,Kelly K et al, JCO 2008;

21、26(15):2450-2456.,III期NSCLC同步放化療后吉非替尼維持治療總生存期不如安慰劑,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,P=0.013HR=0.63395% CI: 0.44-0.91,III期NSCLC同步放化療后吉非替尼維持治療無進展生存期與安慰劑相似,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,P=0.17HR=

22、0.8095% CI: 0.58-1.10,兩組死亡事件的分析,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,研究不良反應發(fā)生率,3/4度不良反應,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,SWOG0023研究結論,吉非替尼用于III期NSCLC患者同步放化療后的維持治療，與安慰劑組比較，無明顯毒副作用的增加，但患者生存時間減少值得思考在這類研究設計

23、時，應選擇EGFR通路相關的特定人群。,Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.,維持治療對NSCLC患者的意義總結,小 結,在健擇鉑類標準一線化療后，繼以健擇單藥維持治療，能顯著延緩患者的疾病進展時間，總生存也有獲益的趨勢尤其是KPS>80的患者，能同時顯著延長疾病進展時間和總生存期，延緩癥狀惡化，顯著提高生活質量,總結,存在的問題與思考維持治療的準確定義？現有的維持治療研究為